片頭痛は、患者さんのQuality of Lifeを著しく低下させる脳神経疾患であり、近年はその社会的損失の大きさも注目されています。一方で、CGRP関連抗体薬やCGRP受容体拮抗薬の登場により治療は大きく進歩し、「片頭痛のない状態（migraine freedom）を目指す」へと治療戦略も変わりつつあります。しかし、受診率の低さや薬物乱用頭痛への進展など、依然として解決すべき課題も少なくありません。
今回は、片頭痛の病態や最新の治療戦略、薬剤師に求められる服薬指導や受診勧奨のポイントについて、富永病院 院長・脳神経内科部長・頭痛センター センター長の竹島多賀夫氏にご解説いただきました。
- 中等度から重度の強さ、4～72時間持続随伴症状、反復性
- 片頭痛の有病率は8.4％ 20～40代の女性に多い
- 時間経過と共に出現する片頭痛の症状
- 緊急性の高い二次性頭痛や緊張型頭痛との鑑別
- 片頭痛の痛みのメカニズム（図2）
- 片頭痛を取り巻く問題 疾病負担の大きさに比較して低い受診率
- 薬物乱用頭痛と慢性片頭痛に注意
- 薬剤師の介入が重要な砦に
- 急性期治療と予防療法で痛みのコントロールと発作のコントロール
- ゲパントの登場で急性期治療が大きく変化
- 服薬指導で薬剤ごとの服用のタイミングを伝える
- CGRP関連抗体薬とゲパントで予防療法にも大きな変化が
- 片頭痛の予防治療を行うべきはどのような患者か
- 片頭痛は治療が必要な病気 migraine freedomも目指せる時代に
- さらに新たな治療薬も
中等度から重度の強さ、4～72時間持続随伴症状、反復性
片頭痛は、頭痛の原因となる他の疾患がない「一次性頭痛」に分類され、反復発作性の脳神経疾患です。日常生活に支障を来す頭痛発作を繰り返すことが特徴で、従来は、片側性で拍動性の頭痛とされてきました。しかし近年では、実際には半数近くの患者さんで両側性あるいは非拍動性の頭痛がみられることが分かっています。
頭痛発作は中等度から重度の強さ（日常生活に支障がある状態）で、通常4～72時間持続します。歩行や階段の昇降などの日常的な動作によって痛みが増悪し、寝込んでしまうほど強い痛みとなることも少なくありません。また、悪心・嘔吐に加え、光や音、においに過敏になるといった随伴症状を伴うことも特徴です。
このような頭痛発作を繰り返す状態を「反復性片頭痛」といいます。発作と発作の間の間欠期には症状がなく、普段どおりに過ごせることが一般的ですが、病状が進行すると発作と間欠期の境界が曖昧になり、月15日以上頭痛を認める慢性片頭痛へ移行することがあります。
片頭痛の有病率は8.4％ 20～40代の女性に多い
1996年に実施された疫学調査では、日本における片頭痛の有病率（片頭痛疑いを含む）は8.4％で、男性3.6％、女性12.9％と女性に多く、特に20～40代の働き盛りの世代で多いことが報告されています1）。一方、海外では片頭痛の有病率は15～20％程度（疑い例を含む）とされており、日本でも実際の患者数は当時の調査より増加している可能性があります。現在、日本人の有病率を再評価する調査が進められていますが、最終的な有病率は8.4％を上回る結果になるのではないかと考えています。
その背景としては、現代社会におけるストレスの増加に加え、パソコンやスマートフォンなどのデジタルデバイスの普及が挙げられます。ブルーライトなどの光刺激にさらされる時間が長くなったことに加え、デバイス使用時の不自然な姿勢も片頭痛の誘因となるため、こうした生活環境の変化が患者数の増加に影響している可能性があります。
時間経過と共に出現する片頭痛の症状
片頭痛は、頭痛に先立って前兆症状を伴うかどうかによって、「前兆のある片頭痛」と「前兆のない片頭痛」に大別されます。
前兆とは、頭痛の直前または頭痛とほぼ同時期に出現する可逆性の局在神経症状で、表1に示すような症状がみられます。一方、前兆の有無にかかわらず、頭痛発作に先立、何となく片頭痛が起こりそうという感覚や気分の変調、食欲の亢進、身体の浮腫など、漠然とした心身の変化を自覚することがあり、これらは片頭痛の予兆とされます。
片頭痛発作の経過を図1に示します。予兆は発作の約6時間前から現れることが多く、数日前から自覚する患者さんもいます。その後、前兆のある片頭痛では、前兆症状が5～60分程度続いた後に、4～72時間持続する頭痛発作が出現します。さらに、発作が治まった後の回復期には、食欲不振や疲労感、気分の変化などの後発症状が数時間から1日程度、長い場合には2日程度続くことがあります。
| 視覚症状 | キラキラ、ギザギザの光が固視点近くに現われる、光が徐々に拡大して見えづらくなる（閃輝暗点）など |
| 感覚症状 | 半身がしびれる、チクチクするなど |
| 言語症状 | しゃべりにくい、言葉がでにくいなど |
| 運動症状 | 脱力、運動麻痺など |
| 脳幹症状 | 呂律が回らないなどの構音障害、回転性のめまい、耳鳴りなど |
| 網膜症状 | 片眼だけに現れる閃輝、暗点、または失明など |
緊急性の高い二次性頭痛や緊張型頭痛との鑑別
片頭痛の診断では、まず脳腫瘍や髄膜炎、くも膜下出血など、他の疾患による二次性頭痛を除外した上で、国際頭痛学会の診断基準に基づき、頭痛の特徴や前兆症状の有無などを評価します（表2、3）。
| 頭痛の特徴 |
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| 随伴症状の有無 |
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| 前兆症状の有無 |
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| 種類 | 薬剤名 | 剤形 | 用法・用量 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
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急 性 期 治 療 |
5-HT1B/1D 受容体作動薬 |
トリプタン |
スマトリプタン (イミグラン) |
経口・点鼻・ キット皮下注 |
経口：1回50mg、1日200mgまで 点鼻：1回20mg、1日40mgまで 皮下注：1回3mg、1日6mgまで いずれも1回目の投与から2時間空ける |
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ゾルミトリプタン （ゾーミッグ） |
経口・RM錠 |
1回2.5mg、1日10mgまで 1回目の投与から2時間空ける |
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エレトリプタン （レルパックス） |
経口 |
1回20mg、1日40mgまで 1回目の投与から2時間空ける |
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リザトリプタン （マクサルト） |
経口・RPD錠 |
1回10mg、1日20mgまで 1回目の投与から2時間空ける |
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ナラトリプタン （アマージ） |
経口 |
1回2.5mg、1日5mgまで 1回目の投与から4時間空ける |
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5-HT1F 受容体作動薬 |
ジタン |
ラスミジタン （レイボー） |
経口 | 1回100mg、1日200mgまで | ||
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CGRP受容体 拮抗薬 |
ゲパント |
リメゲパント （ナルティーク） |
OD | （片頭痛発作時）1回75mg | ||
| 制吐剤 |
メトクロプラミド （プリンペラン） |
経口 | 1日7.67〜23.04mg/分2〜3、食前 | |||
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ドンペリドン （ナウゼリン） |
経口・OD錠 | 1回10mg、1日3回、食前 | ||||
| 消炎鎮痛剤 | アセトアミノフェン | |||||
| NSAIDs | ||||||
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エルゴタミン・無水カフェイン・ ピリン系配合剤 |
エルゴタミン （クリアミン） |
経口 |
【クリアミンR配合錠A1.0】 1回1錠/分2〜3 前兆がある場合は1〜2錠を頓用 1週間に最高10錠まで |
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| 経口 |
【クリアミンR配合錠S0.5】 1回2錠/分2〜3 前兆がある場合は2～4錠を頓用 1週間に最高20錠まで |
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予 防 治 療 |
CGRP関連 抗体薬 |
抗CGRP抗体 |
ガルカネズマブ （エムガルティ） |
皮下注 | 初回240mg、以降120mg/1ヵ月ごと | |
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フレマネズマブ （アジョビ） |
皮下注 |
1回225mg/4週間ごと、または1回 675mg/12週間ごと |
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| 抗CGRP受容体抗体 | エレヌマブ（アイモビーグ） | 皮下注 | 1回70mg/4週間ごと | |||
| CGRP受容体拮抗薬 | ゲパント |
リメゲパント （ナルティーク） |
OD | 1回75mg/隔日 | ||
| アトゲパント（アクイプタ） | 経口 | 60mg/分1 | ||||
| 抗てんかん薬 |
バルプロ酸 （デパケン、セレニカ） |
経口 |
デパケン：400〜800mg/分2〜3 セレニカ：400〜800mg/分1 |
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| 抗うつ薬 |
アミトリプチリン （トリプタノール）※適応外 |
経口 | 初期用量1日10mg、1日150mgまで | |||
| β遮断薬 |
プロプラノロール （インデラル） |
経口 |
1日20〜30mgで投与開始、60mgまで 漸増/分2～3 |
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| Ca拮抗薬 | ロメリジン（ミグシス） | 経口 | 1回5mg、1日2回、20mgまで | |||
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ベラパミル（ワソラン） ※適応外 |
経口 | 1回1～2錠、1日3回 | ||||
同じ一次性頭痛に分類される緊張型頭痛との鑑別ですが、緊張型頭痛は一次性頭痛の中で最も頻度が高く、非拍動性で圧迫されるような、あるいは締めつけられるような痛みを特徴とします。多くは両側性で、痛みの程度は軽度から中等度であり、日常生活に支障を来すことはあるものの、片頭痛のように寝込むほど強い痛みとなることは多くありません。
一方で、軽症の片頭痛は緊張型頭痛との鑑別が難しく、両者を併せ持つ患者さんも少なくありません。しかし、緊張型頭痛には片頭痛治療薬であるトリプタンが有効ではないなど、治療方針は異なります。そのため現在は、片頭痛を疑う所見が少しでもあれば、まず片頭痛として治療を開始し、その後も緊張型頭痛が残存する場合に、その治療を追加するという考え方が一般的です。
片頭痛の痛みのメカニズム（図2）
片頭痛の痛みの発生メカニズムとしては、現在、三叉神経血管説が最も支持されています。何らかの刺激をきっかけに、硬膜に分布する三叉神経終末から、片頭痛発作に深く関与する神経ペプチドであるカルシトニン遺伝子関連ペプチド（Calcitonin Gene Related Peptide；CGRP）が過剰に放出されると、血管周囲に神経原性炎症が生じます。その結果、血管が拡張するとともに、隣接する三叉神経が刺激され、ズキンズキンとした拍動性の痛みが脳へ伝達されます。
さらに、この刺激が他の三叉神経へ波及すると、それらの神経終末からもCGRPが放出されて炎症が拡大し、片頭痛発作へとつながります。近年登場したCGRP関連抗体薬やCGRP受容体拮抗薬は、このCGRPの作用を阻害することで、片頭痛発作の発症や持続を抑制します。
セロトニンも片頭痛の病態に重要な役割を果たしています。血小板から放出されたセロトニンは血管収縮や前兆症状の発現に関与し、その後、セロトニンが代謝されて枯渇すると、血管拡張や拍動性の痛み、神経の過敏性を引き起こすと考えられています。
片頭痛を取り巻く問題 疾病負担の大きさに比較して低い受診率
片頭痛は、患者個人への負担だけでなく、社会全体への影響も大きい疾患です。障害によって失われる健康年数では、健康寿命を短縮する疾患の中で第2位と報告されており2）、患者の生活支障度が極めて高いことが示されています。日本における片頭痛による欠勤・早退や、労働生産性の低下による経済損失は、年間約3,600億～2兆3,000億円に上ると推計されています3）。
このように疾病負担が大きいにもかかわらず、医療機関の受診率は約30％にとどまり、多くの患者さんはOTC医薬品で対処しているのが実情です。鎮痛薬を月に2～3日程度使用するだけで発作を十分にコントロールできているのであれば、大きな問題とはならない場合もあります。しかし、適切な診断・治療を受けずに鎮痛薬による対症療法のみを続けると、慢性片頭痛や薬物乱用頭痛へ進展するリスクが高まることから、受診率の低さが課題となっています。
薬物乱用頭痛と慢性片頭痛に注意
薬物乱用頭痛は二次性頭痛に分類され、OTC医薬品に限らず、NSAIDsやトリプタンなどの鎮痛薬を過剰に使用することで発症します。薬剤の過量使用により中枢神経感作が生じると、痛み刺激に対する感受性が高まり、頭痛の増強や慢性化を招きます。なお、薬物乱用頭痛は片頭痛などの一次性頭痛を有する患者さんで生じるものであり、もともと頭痛のない人が鎮痛薬を使用しても発症するものではありません。
薬物乱用頭痛への進展には、いくつかのパターンがあります。例えば、片頭痛が慢性化して鎮痛薬の使用頻度が増えた結果として発症する場合や、頭痛への不安から軽い違和感の段階で鎮痛薬を繰り返し服用してしまう場合が挙げられます。また、片頭痛のある患者さんが腰痛など頭痛以外の疾患に対して鎮痛薬を長期間使用した結果、薬物乱用頭痛を発症することもあります。慢性片頭痛や薬物乱用頭痛へ進展すると、治療が難渋しやすくなります。そのため、早期から適切な治療を行い、これらへの進展を防ぐことが重要です。
薬剤師の介入が重要な砦に
慢性片頭痛や薬物乱用頭痛への進展を防ぐためには、薬剤師による適切な介入が欠かせません。例えば、片頭痛で受診歴のある患者さんが整形外科など他科で鎮痛薬の処方を受けている場合には注意が必要です。鎮痛薬の長期使用は薬物乱用頭痛を引き起こし、
