Part.1　日本人に多いインスリン分泌低下型は病態、年齢によって薬剤を選択

糖尿病患者数は316万人　高齢期に発症リスク高まる

2型糖尿病は、血糖を処理する唯一のホルモンであるインスリンの分泌低下をきたす遺伝因子に、過食や運動不足などの生活習慣が引き起こすインスリン抵抗性が加わって発症する。膵臓の機能が低下すると十分なインスリンが分泌されず、結果として血糖を処理できなくなる。また、インスリンがある程度分泌されているにもかかわらず、その効果が十分でない状態、すなわちインスリン抵抗性は運動不足や過食が大きな要因になっている。
厚生労働省の2014年患者調査によれば、糖尿病患者数は316万6,000人。前回調査（2011年）の270万人から46万6,000人増えて過去最高となった。しかし、これは医療機関で糖尿病の治療を受けている患者数で、無治療のまま放置されている者を含めると、実際の糖尿病患者は1,000万人以上と推計されている。日本人に糖尿病が多い背景には、インスリン分泌能が低いことや過食、運動不足など環境因子がある。また、高齢期には糖尿病の発症リスクが高まることがわかっている。
東京女子医科大学糖尿病センターでは1日350〜400人（年間約20,000人）の糖尿病患者を診療している。糖尿病は全身にさまざまな合併症を併発するが、センター長の馬場園哲也氏によれば、「合併症の症状が出現してから受診される患者さんが多いというのが実情です」という。

合併症はかかりつけ医と専門医が連携して対応

糖尿病は、膵β細胞の破壊にともなう絶対的インスリン欠乏にいたる1型糖尿病と、主に生活習慣に起因して成人期に発症し、インスリン分泌低下、インスリン抵抗性による2型糖尿病、それに膵外分泌疾患や内分泌疾患などにともなって発症するもの、さらには妊娠中に発見される妊娠糖尿病の4型に分類される。1型糖尿病は、主に小児期に発症し、糖尿病全体からみればその頻度は5％程度で、大部分は2型糖尿病である。
糖尿病の診断は、高血糖が慢性的に持続していることを証明することだが、早朝空腹時血糖値≧126mg/dL、75gブドウ糖負荷（OGTT）で2時間値≧200mg/dL、随時血糖値≧200mg/dLのいずれかと、過去1～2ヵ月の血糖値を反映するHbA1cが6.5％以上あったとき糖尿病と診断される（図1）。なお、糖尿病型にも正常型にも属さない境界型は、糖尿病型への進展率が高いことから生活習慣の改善、耐糖能異常の経過観察が求められている。初期は無症状で進行する2型糖尿病の場合、診断される以前から発症している可能性が高く、発症時期を特定することは困難である。

図1　糖尿病の臨床診断のフローチャート

注）糖尿病が疑われる場合は、血糖値と同時にHbA1cを測定する。同日に血糖値とHbA1cが糖尿病型を示した場合には、初回検査だけで糖尿病と診断する。

日本糖尿病学会糖尿病診断基準に関する調査検討委員会：糖尿病の分類と診断基準に関する委員会報告（国際標準化対応版）
糖尿病55: 494, 2012より一部改変

糖尿病は多くの合併症を併発するが、急性合併症では高度のインスリン作用不足によって起こる糖尿病ケトアシドーシスが重要である。程度の差はあるが意識障害を起こし、重度の場合は昏睡にいたる。十分な輸液と電解質の補正、それに適切なインスリン投与が必要だ。
長年の高血糖によって起こる慢性合併症では網膜症、腎症、神経障害の3大合併症がよく知られているが、糖尿病は冠動脈疾患や脳血管障害のリスクでもある。合併症の進展阻止で最も重要なのは血糖コントロールだが、合併症のリスクを減らすためには高血圧や脂質代謝異常、肥満の改善が必要。合併症がある場合には、それぞれの専門診療科と連携をとって対処する。たとえば糖尿病腎症では、早期腎症期ならかかりつけ医が、顕性腎症期以降では、かかりつけ医と糖尿病あるいは腎臓専門医が連携する。さらに透析導入後の血糖管理は透析クリニックやかかりつけ医と糖尿病専門医が連携して行う。その他の合併症でも腎症とほぼ同様の連携が図られる。
罹病期間が長ければ長いほど合併症の頻度は高くなり、診断時に合併症を指摘された患者は相当期間にわたって血糖コントロールをしてこなかった可能性がある。住民健診、職場健診などで早期に発見し、早期治療に結びつけ、合併症の発症を水際でくい止めることが重要だ。

血糖、血圧、脂質、体重のコントロールを十分に行う

糖尿病治療の目標は、高血糖に起因する代謝異常を改善することに加え、糖尿病に特徴的な合併症の発症、進行を防ぎ、健康人と変わらないQOLを保ち、健康人と同様の寿命を全うすることにあるが、馬場園氏は「血糖コントロールだけでは必ずしも合併症予防につながりません」と指摘する。血糖コントロールに加え血圧、脂質、体重を同時にコントロールすることが重要という。糖尿病に進展しやすい境界型においても血圧、脂質、体重のコントロールは必要である。糖尿病の新規患者は増えているが、近年、患者の寿命は延びており、治療を受けている患者の血糖、血圧、脂質、体重のコントロールが十分に行われていることが推察できる。
血糖コントロールの指標は、平均血糖値を反映するHbA1cを主要な判定項目として判断する。成人（妊娠例と高齢者は除く）の場合、食事療法や運動療法または薬物療法中でも低血糖の副作用がなく達成可能ならHbA1c 6.0未満、合併症予防の観点からはHbA1c 7.0未満、治療の強化が難しい場合はHbA1c 8.0未満を目標に治療を行うが、「糖尿病治療ガイド2018－2019」では、「治療目標は年齢、罹病期間、臓器障害、低血糖の危険性、サポート体制などを考慮して個別に設定する」とされている（図2）。若年者で罹病期間が短い、併存疾患や血管合併症がないといった症例では厳格なコントロールが可能であり、目標を高くすることで合併症のリスクを減らせると考える。また、高齢者で併存疾患がある場合、目標を高くすることは低血糖のリスクが高くなることから、実現可能な目標を設定する。血糖値の正常化を目指すという観点からすればHbA1c 6.0未満とすべきだが、さまざまな要因によって血糖値の正常化が困難な場合は、最低限達成すべき目標値としてHbA1c 8.0未満を設定している。

図2　血糖コントロール目標

1. 適切な食事療法や運動療法だけで達成可能な場合、または薬物療法中でも低血糖などの副作用なく達成可能な場合の目標とする。
2. 合併症予防の観点からHbA1cの目標値を7％未満とする。対応する血糖値としては、空腹時血糖値130mg/dL未満、食後2時間血糖値180mg/dL未満をおおよその目安とする。
3. 低血糖などの副作用、その他の理由で治療の強化が難しい場合の目標とする。
4. いずれも成人に対しての目標値であり、また妊娠例は除くものとする。

日本糖尿病学会編・著「糖尿病治療ガイド2018-2019」を参考に編集部作成

使用頻度が高いDPP-4阻害薬　体重が増加しにくく低血糖も起こしにくい

糖尿病治療では食事療法、運動療法、薬物療法が基本となるが、馬場園氏によると、「実際には食事と運動だけで血糖コントロールが良好に保たれるケースは少ない」という。
薬物療法では、それぞれの病態に合わせて治療薬が選択される（図3）。そのためには診断時にインスリン抵抗性型かインスリン分泌低下型かを把握しておかなければならない。「糖尿病治療ガイド2018－2019」によれば「年齢や肥満の程度、慢性合併症の程度、肝・腎機能、ならびにインスリン分泌能やインスリン抵抗性の程度を評価して、経口血糖降下薬やインスリン製剤かGLP-1受容体作動薬などの薬剤を選択する」としている。

図3　病態に合わせた経口血糖降下薬の選択

食事、運動などの生活習慣改善と1種類の薬剤の組み合わせで効果が得られない場合、2種類以上の薬 剤の併用を考慮する。
作用機序の異なる薬剤の組み合わせは有効と考えられるが、一部の薬剤では有効性および安全性が確立していない組み合わせもある。詳細は各薬剤の添付文書を参照のこと。

日本糖尿病学会編・著「糖尿病治療ガイド2018－2019」を参考に編集部作成

図3では経口血糖降下薬として、インスリン抵抗性改善系、インスリン分泌促進系、糖吸収・排泄調節系として、計7種の薬剤が示されているが、2017年に糖吸収・排泄調節系のSGLT2阻害薬とインスリン分泌促進系のDPP-4阻害薬の配合薬が承認されている。
「薬物療法を行っている患者さんは降圧薬や脂質代謝改善薬など複数の薬剤を併用していることが多いので、配合薬で薬剤数が減ることはアドヒアランスの向上にも有用」と、馬場園氏は語る。
日本における薬物療法で比較的使用頻度が高いのはインスリン分泌促進系のDPP-4阻害薬。DPP-4阻害薬は2009年に承認された薬剤で、先行する同系のスルホニル尿素（SU）薬や速効型インスリン分泌促進薬が膵β細胞膜上のSU受容体に結合してインスリン分泌を促すのに対して、DPP-4阻害薬は腸管ホルモンのインクレチンを不活化する酵素であるDPP-4を選択的に阻害して、消化管ホルモンの活性型GLP-1濃度及び活性型GIP濃度を高めて血糖降下作用を発揮する。特徴として、血糖コントロール改善に際して体重が増加しにくい、単独投与では低血糖のリスクが少ないといった利点がある。また、「最近では臓器保護効果や体重減少といった効果も期待してSGLT2阻害薬が用いられることも多くなっています」と馬場園氏。SGLT2阻害薬は近位尿細管でのブドウ糖の再吸収を抑制することで、尿糖排泄を促進し、血糖低下作用を期待して投与される。臓器保護効果に関しては具体的に冠動脈疾患を予防するというエビデンスはないが、利尿作用による心不全改善効果が期待されている。欧米ほど冠動脈疾患が多くない日本だが、生命予後に直結する心血管系イベントの予防を期待して処方されているということであろう。体重減少が期待され、単独使用では低血糖をきたす可能性は低い。一方、病態としてインスリン抵抗性が認められれば、インスリン抵抗性改善系のビグアナイド薬が用いられる。以上のことから、今後も頻用される薬剤をあげれば、ビグアナイド薬、 DPP-4阻害薬、SGLT2阻害薬ということになる。
DPP-4阻害薬とともにインクレチン関連薬に分類されるGLP-1受容体作動薬（注射薬）も、単独使用では低血糖の危険はなく、体重増加の心配もいらないので、DPP-4阻害薬とともにその使いやすさから普及が進んでいる。小腸に存在するL細胞から分泌されるGLP-1は、インスリン分泌促進、グルカゴン分泌抑制、胃内容排出の遅延、満腹感の促進と食事摂取量の抑制といった作用がある。GLP-1を外因性に投与しても低血糖を引き起こすことはないが（図4）、DPP-4により分解されて半減期は約3分と短い。そこで、DPP-4により分解されにくいGLP-1アナログとDPP-4阻害薬が開発された。

図4　インスリン分泌の惹起経路・増幅経路とインクレチンの作用

血糖が上昇するとより多くのブドウ糖がβ細胞に取り込まれ代謝されて、ATP/ADP比が上昇し、ATP感受性Kチャネルが閉鎖してβ細胞膜が脱分極する。電位依存性CaチャネルよりCaイオンが流入し、インスリン顆粒が開口放出される（惹起経路）。一方、インクレチンはcAMPを上昇させて、インスリン分泌を増幅する（増幅経路）。血糖の低い条件下では、惹起経路が働かないため、インクレチンによるインスリンの分泌増幅は生じない。

「今日の治療薬2018年」南江堂を参考に編集部作成

GLP-1経口薬の臨床試験　注射薬と同等の安全性示す

経口投与可能なGLP-1受容体作動薬が開発され、2018年にはそれを用いた国際共同第Ⅲ相臨床試験（PIONEER-1）の結果が発表された。投与26週後のHbA1cは用量依存的に0.8〜1.5ポイント低下し、忍容性や安全性も既存の注射薬と変わらなかったという。この結果について馬場園氏は「注射薬に対する患者さんの抵抗が大きいので、日本で承認されれば期待したいが、日本人に適した用量などは未定のため、PIONEER-1の結果がただちに日本の糖尿病治療に影響を及ぼすわけではない」と語る。
2018年には、ADA（米国糖尿病学会）とEASD（欧州糖尿病学会）の「2型糖尿病の高血糖管理に関するコンセンサス・レポート2018」も発表されている。レポートによれば、インスリン抵抗性改善薬のメトホルミン塩酸塩を第一選択薬としている。メトホルミン塩酸塩が初期治療薬として優れていることは英国のUKPDS試験により証明されているが、併用薬については合併疾患などによって異なる薬剤の使用を推奨した。すなわち動脈硬化性心血管疾患の既往があれば、GLP-1受容体作動薬またはSGLT2阻害薬を推奨。また、心不全合併例についても同様の2薬剤を推奨している。
一方、心不全や動脈硬化性心血管疾患を合併していない患者については、低血糖リスクを重視するか、体重減少または過体重による合併症対策を重視するかで推奨薬剤を分けた。低血糖リスクを重視する場合は、併用薬としてSGLT2阻害薬、GLP-1受容体作動薬、チアゾリジン薬、DPP-4阻害薬を推奨し、体重減少を重視する場合は併用薬としてSGLT2阻害薬またはGLP-1受容体作動薬を推奨している。
このコンセンサスについて馬場園氏は、「日本人の場合、第一選択薬としてインスリン抵抗性改善薬であるビグアナイド薬を使うことに関しては議論が分かれる。動脈硬化性心血管疾患の一次予防を目的としてSGLT2阻害薬、GLP-1受容体作動薬を使うことはあまりないと思うが、二次予防に関してはコンセンサスが推奨する薬剤選択の意義は大きい」という。医師の考え方によって、あるいは患者の病態によってビグアナイド薬を選択する場合もあれば、DPP-4阻害薬（またはSGLT2阻害薬）を選ぶこともある。

SGLT2の利尿作用は1ヵ月以内に安定　以降は脱水のリスクも低くなる

血糖コントロールが十分に行われ合併症のリスクも少ないと判断されれば薬剤の減量も視野に入れて治療が行われるが、実際は増えることはあっても減るケースは少ない。薬剤の量が増えれば副作用にもより注意が必要である。高齢者では、糖尿病の急性代謝失調の1つである乳酸アシドーシスや脱水のリスク、腎機能や肝機能の問題を抱えている例が多いため、薬物療法は慎重に行う必要がある。
SGLT2阻害薬は当初、利尿作用が強調され、脱水のリスクを高めるといわれたが、「利尿作用は投与してから1ヵ月以内に落ち着くので合併症のない高齢者であれば使用できる」（馬場園氏）。また、GLP-1受容体作動薬（注射薬）は悪心・嘔吐が強くでることがある。「経口薬が臨床で使えるようになれば、悪心・嘔吐の副作用が減るかもしれない」と馬場園氏は期待を寄せる。

食事療法と運動療法の継続には医療チームの働きかけが重要

食事療法・運動療法に対する医療チームの期待は大きいが、制限食を長期間にわたって継続することは患者にとってかなりつらいことである。「入院中に食事療法を行うと、目に見えて血糖コントロールがよくなるが、退院するともとに戻ってしまう」（馬場園氏）。間食が栄養過多を招くケースが多いようだ。生涯続く食事療法を継続させるための動機づけも、日々、患者と接する機会の多い保険薬局薬剤師の役割の1つであるといえよう。
運動療法では有酸素運動とレジスタンス運動が有効だ。有酸素運動は酸素の供給に見合った強度の運動を継続するとインスリン感受性が増大する。ダンベルや腹筋など、おもりや抵抗負荷に対して動作を行うレジスタンス運動は筋肉量や筋力を増加させる。水中歩行は有酸素運動とレジスタンス運動がミックスされた運動で、肥満糖尿病患者などには安全で有効である。食事療法や運動療法を継続してもらうためには医療チームが積極的に働きかけることが求められる。
患者は医師には言えない処方のことも薬剤師には尋ねやすいようだ。剤型が大きくて飲みにくい、といったことも薬剤師には訴えやすい。日常生活の改善に関するアドバイスとともに、患者の服薬状況を医師にフィードバックする意識をもって患者に接し、そうした薬剤師の積極的な活動を支援するシステムも必要だ。
日本糖尿病療養指導士（CDEJ）は、糖尿病治療に大切な自己管理を患者に指導する医療スタッフである。看護師や管理栄養士、臨床検査技師、理学療法士のほか、薬剤師も全国で3,015人（日本糖尿病療養指導士認定機構、2018年現在）が資格をもっている。「薬剤師の方も、こうした資格を取得して患者さんに接していただければ、より専門的なアドバイスができます」と馬場園氏。合併症対策として、例えば腎症の診断に重要な尿中アルブミンの測定に関して、「次の受診日に尿中アルブミンの測定についてもご相談されたらいかがですか」といった一歩踏み込んだアドバイスが期待される。医師が聞けなかったことを薬の専門家の視点から薬剤師が聞き取ることで、よりよい医療を実践できるだろう。