Part.1 細胞障害性抗がん剤から分子標的治療薬へ
2002年のゲフィチニブの登場が個別化医療のターニングポイントに
国立がん研究センターがん情報サービスの2016年がん罹患数予測によれば、肺がんは大腸がん、胃がんに次いで多く、133,800人が新たに罹患すると予測されている。肺がんは難治性だが、がんの遺伝子を調べ、タイプの違いによって効果が期待できる抗がん剤が登場した。そのため患者一人ひとりの特徴に応じた、最も効果的と考えられる化学療法が行われるようになってきている。この個別化医療を理解するキーワードの1つが、分子診断である。EGFR遺伝子変異が認められた患者には、EGFRを標的（ターゲット）にした分子標的治療薬が有効である。さらに最近では、免疫系に作用して効果を発揮する薬剤も登場した。
近年、プレシジョン・メディシン（Precision Medicine）という言葉をしばしば聞くようになったが、日本語では“高精度医療”あるいは“精密医療”と訳されることが多い。がん細胞の遺伝子を解析して、患者ごとにがんの原因になった遺伝子変異を見つけ、その遺伝子変異に効果があるように設計された分子標的治療薬を使用する個別化医療が、プレシジョン・メディシンである。
国立がん研究センターが中心になって進めているLC-SCRUM-Japanは、全国の医療機関が遺伝子スクリーニングを行うことで、RET融合遺伝子陽性肺がんなど、頻度の低い遺伝子変異陽性肺がんの分子生物学的特徴を明らかにする観察研究である。これにより分子レベルで患者を層別化して、希少肺がんの患者に有効な治療薬をいち早く届け、その結果として、新しい薬の開発につながることを目標としている。
かつての化学療法は、細胞障害性抗がん剤による治療が主流だったが、2002年にEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がんに有効なゲフィチニブが登場してから、がん細胞だけが持つ特徴をターゲットにした分子標的治療が、劇的な進歩をとげた。肺がん治療に用いられる分子標的治療薬の多くは、80％以上を占めるといわれる非小細胞肺がんを対象に開発されている。EGFR遺伝子変異をターゲットにした分子標的治療薬（EGFRチロシンキナーゼ阻害薬：EGFR-TKI）については、ゲフィチニブ以降、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブが、次々に市場に投入された（表1）。こうした分子標的治療薬は、標的とした遺伝子変異を有していれば、顕著な腫瘍縮小効果が期待できる。
| 一般名 | 対象肺がん | 主な標的分子 | 副作用 | 商品名 |
|---|---|---|---|---|
| ゲフィチニブ | 非小細胞肺がん | EGFR |
肝障害、発疹、瘙痒症、皮膚乾燥、痤瘡等の皮膚症状、下痢、AST・ALT上昇、 急性肺障害、間質性肺炎 など |
イレッサ® （アストラゼネカ） |
| エルロチニブ | 非小細胞肺がん | EGFR | 発疹、皮膚乾燥、瘙痒症、光線過敏症、ALT・AST・CRP上昇、WBC・Plt・Hb・好中球・RBC・リンパ球・Alb減少、下痢、口内炎、食欲不振、疲労、体重減少、電解質異常、発熱、肝障害 など | タルセバ® （中外） |
| オシメルチニブ | 非小細胞肺がん | EGFR | 血小板減少、好中球減少、白血球減少、貧血、肝機能障害、発疹・痤瘡等、皮膚乾燥・湿疹等、爪の障害（爪囲炎を含む）、瘙痒症、下痢 など | タグリッソ® （アストラゼネカ） |
| アファチニブ | 非小細胞肺がん | EGFR | 重度の下痢、重度の皮膚障害、全身性発疹・斑状丘疹性及び紅斑性皮疹、爪囲炎、皮膚乾燥、痤瘡、瘙痒症、味覚異常、結膜炎、下痢、口内炎、悪心・嘔吐、口唇炎、食欲減退、鼻出血、鼻の炎症 など | ジオトリフ® （ベーリンガー） |
| セリチニブ | 非小細胞肺がん | ALK | QT間隔延長、重度の下痢、食欲減退、悪心、下痢、嘔吐、腹痛、ALT（GPT）・AST（GOT）増加、血中ビリルビン増加 など | ジカディア® （ノバルティス） |
| クリゾチニブ | 非小細胞肺がん | ALK | 視覚障害、悪心、下痢、末梢性浮腫、疲労、血液障害、浮動性めまい、ニューロパチー、味覚異常、食欲減退 など | ザーコリ® （ファイザー） |
| アレクチニブ | 非小細胞肺がん | ALK | 好中球・WBC減少、間質性肺疾患、肝障害、消化管穿孔、血栓塞栓症、味覚異常、便秘、口内炎、悪心、発疹、血中Bil・AST・ALT・Cr・CK増加、倦怠感 など | アレセンサ® （中外） |
| ベバシズマブ | 非小細胞肺がん | VEGF | ショック・アナフィラキシー、出血、骨髄抑制、感染症、頭痛、神経毒性、悪心、下痢、口内炎、便秘、腹痛、尿蛋白陽性、血中Bil増加、AST・ALT上昇、食欲減退、高血圧、脱毛症、関節痛、肺高血圧症 など | アバスチン® （中外） |
| ラムシルマブ | 非小細胞肺がん | VEGFR-2 | 腹痛、下痢、高血圧、低K・Na血症、頭痛、動・静脈血栓塞栓症、infusion reaction、消化管穿孔、出血、好中球・WBC減少、うっ血性心不全、創傷治癒障害、瘻孔など | サイラムザ® （イーライリリー） |
| ニボルマブ | 非小細胞肺がん | PD-1 | 間質性肺疾患、肝障害、甲状腺機能障害、リンパ球減少症、好中球減少症、便秘、口内乾燥、疲労、低K血症、味覚異常、白斑、瘙痒症、皮膚色素減少、脱毛症、血中CK・LDH増加、CRP増加 など | オプジーボ® （小野） |
| ペムブロリズマブ | 非小細胞肺がん | PD-1 | 間質性肺疾患、大腸炎、重度の下痢、肝機能障害、甲状腺機能障害、infusion reaction、下痢、悪心、疲労、瘙痒症、発疹、貧血、眼乾燥、嘔吐、便秘、口内乾燥、腹痛、口内炎、無力症、発熱、悪寒 など | キイトルーダ® （MSD） |
太字は頻度が高い。下線は重大な副作用。
添付文書を参考に編集部作成
その一方で、治療抵抗性を獲得した耐性腫瘍が大きな問題になっているが、耐性腫瘍にも有効な薬剤が開発されるようになった。たとえばALK融合遺伝子陽性肺がんに対して、クリゾチニブに対する耐性腫瘍には、アレクチニブ、セリチニブ、ロルラチニブ（臨床試験中）といった分子標的治療薬が有効であることが見いだされている1）。
がんの発生に寄与する遺伝子のことをドライバー遺伝子という。肺がん化学療法の領域では、たとえば非小細胞肺がんの1つである肺腺がんでは、EGFR遺伝子変異、ALK融合遺伝子、ROS1融合遺伝子、RET融合遺伝子などが発見されている。こうしたドライバー遺伝子に対応した分子標的治療薬を用いれば、従来の細胞障害性抗がん剤よりも効果が高いことがわかっており、日本肺癌学会の「EBMの手法による肺癌診療ガイドライン2016年版」でも、分子標的治療薬はエビデンスレベルの高い薬剤として位置づけられている。
図1 Ⅳ期非小細胞肺がんの治療
- EGFR遺伝子変異、ALK遺伝子転座の検索は必須ではないが診断が生検や細胞診などの微量の検体の場合においては、腺がんが含まれない組織でもEGFR遺伝子変異、ALK遺伝子転座の検索を考慮する。
- EGFR遺伝子変異陽性またはALK遺伝子転座陽性の場合は、非扁平上皮がんの陽性の場合に準じて治療する。
日本肺癌学会編「EBMの手法による肺癌診療ガイドライン2016年版」を参考に作成
図2 組織型別、臨床病期別にみた肺がんの治療方針
日本肺癌学会編「EBMの手法による肺癌診療ガイドライン2016年版」を参考に作成
免疫系に作用して効果が期待できる薬剤も登場
さらに従来の肺がん化学療法では想定されていなかった、免疫系に作用して効果を発揮する薬剤も登場した。免疫チェックポイント阻害薬といわれるニボルマブやペムブロリズマブだ。肺癌診療ガイドラインは、めまぐるしい薬剤の登場にも迅速に対応している。ペムブロリズマブは2016年末に承認されたが、2016年版ガイドラインにすでに記載されている。
生物には、がん化した細胞を見つけて排除する免疫機構が備わっている。リンパ節で活性化されたCD8陽性T細胞は、がん化した細胞の表面上にあるがん抗原を認識してがん細胞のアポトーシスを誘導する。しかし、がん細胞は免疫監視機構から逃避する仕組みをもっている。この仕組みに関与する分子がPD-L1である。一方、T細胞表面には免疫チェックポイント分子の1つで、免疫を負の状態に調整するPD-1が発現している。PD-L1はPD-1と結合することでT細胞の活性化を抑制し、その結果として、がん細胞は免疫監視機構から逃れる。ニボルマブやペムブロリズマブは、PD-1に対するヒト型モノクローナル抗体で、PD-1に結合して、PD-L1と PD-1の結合を阻害してT細胞を再活性化させる。
「分子標的治療薬が登場したことで、個別化医療への道が拓かれ、肺がん化学療法は大きく進歩しました。ゲフィチニブの登場は10数年前ですが、今では化学療法施行前の分子診断は必須となり、これにより個別化医療が可能になりました。さらに2年ほど前から、免疫の領域に踏み込んだ化学療法も行われるようになって、多くの患者さんに、より適切な治療を提供できるようになりました」と、梅村氏は語る。
ガイドラインが100％臨床を反映しているわけではない
肺がんに対する分子標的治療薬の適応の大部分は、手術不能または再発非小細胞肺がんであり、術後補助化学療法における分子標的治療薬の有効性は、確立されていない。肺癌診療ガイドライン2016年版では、術後病理病期Ⅱ/ⅢA期の完全切除例に対しては、術後にシスプラチン（CDDP）と従来の抗がん剤の併用化学療法を、腫瘍径2cmをこえる術後病理病期Ⅰ期の完全切除例に対しては、術後にUFT療法（テガフール・ウラシル配合剤療法）を推奨している（図3）。
図3 非小細胞肺がんの術後補助化学療法
日本肺癌学会編「EBMの手法による肺癌診療ガイドライン」を参考に作成
術後補助化学療法としてのCDDP併用化学療法は、34の臨床試験、8,447症例を集めたメタアナリシスでも生存率の向上効果が認められており、エビデンスレベルは高い。しかしガイドライン2016年版では、「これらのエビデンスはすべて国外のデータ（一部の試験には本邦の施設も参加）であることから、担当医は患者、患者家族に対してこのエビデンスレベルを十分に説明したうえでCDDP併用化学療法を行うかどうかを決定することが望ましい」としている。
すべての診療が100%ガイドライン通りに行われるわけではない。「エビデンスと実地診療にはギャップがあります。実際の診療では、ガイドラインに掲載されていないケースに直面し、臨床医の判断が必要とされます」と梅村氏は言う。
分子標的治療の課題
他のがんに比べて肺がんの予後は悪いが、プレシジョン・メディシン、言い換えれば分子診断に基づく個別化医療が普及したため、肺がんの予後も月単位から年単位で考えることができる時代になった。大きな進歩である。そして免疫療法が可能になったことも特筆すべきことである。しかし耐性腫瘍と、個別化医療が困難な患者への治療開発が、今後の課題として残っている。分子標的治療薬に耐性を獲得した腫瘍は、抗菌薬における耐性菌と同様に、いたちごっこの様相を呈しつつある。耐性腫瘍に有効な薬剤が登場しても、またさらに、その薬剤に耐性をもった腫瘍ができてしまうのだ。「耐性機序の解明を行い、地道に、耐性腫瘍に対する新たな薬剤の開発をすすめていくことが求められます」と梅村氏。
分子診断で遺伝子変異が認められない患者、個別化医療の適応とならない患者に対しては、現状では従来の細胞障害性抗がん剤で対処する以外は有効な手段が乏しい。これらの患者に対してどう個別化医療を行っていくかが、今後に残された大きな課題である。
分子標的治療薬の副作用の中で間質性肺炎など重篤化しやすいものに注意
分子標的治療薬にみられる主な副作用を、表1に示した。多くは軽微だが、患者にとって辛い副作用もある。ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブでは、皮疹と下痢が多い。皮疹は患者にとって耐え難い副作用の1つで、痛みが強いためQOLに大きく影響する。外来で化学療法が行われるようになった理由の1つは、QOLをできるだけ落とさずに治療を続けることであるが、副作用によって生活に支障がでないよう最適の支持療法を行う必要がある。副作用はどんなものであれ、患者自身が苦痛に感じられるようなら、ためらわず主治医に相談すべきだ。皮疹の場合、まずは主治医が対応するが、難渋するようなら皮膚科医との連携も必要である。セリチニブ、クリゾチニブは吐き気が強い。吐き気は通常の抗がん剤にもみられるので、支持療法をしっかり守るよう指導することが重要だ。クリゾチニブに特有の副作用としてあげられるのが視覚障害だが、「眼科医との連携で大部分はコントロール可能である」（梅村氏）。分子標的治療薬で、数パーセントに間質性肺炎が起こるが、発症すると重篤化しやすい。治療中に息切れ、空咳、発熱などが出現したら、主治医への連絡が必要だ。
ニボルマブやペムブロリズマブといった免疫チェックポイント阻害薬で注意が必要なのは、間質性肺炎、1型糖尿病、大腸炎、甲状腺機能障害、重症筋無力症など、「免疫に関連した副作用」である。1型糖尿病の発症頻度は1〜2％程度だが、いったん発症してしまうと、インスリンの注射が欠かせなくなる。血糖値の急激な上昇がみられたなら、早急に糖尿病専門医との連携が必要である。初期の段階で発見できれば、重篤化を避けることが可能と考えられる。早期に発見して適切な対処を行い、患者のQOLを低下させないことが大切だ。
多くの副作用に対しては、支持療法が確立している。QOLを落とさずに治療を継続するためには、適切な支持療法が必要である。保険薬局の薬剤師は、「処方された薬の目的を、わかりやすい言葉で患者さんに説明していただきたい」と梅村氏は言う。
肺がん患者の疼痛管理はQOLにも重要
肺がん患者では疼痛管理も重要である。国立がん研究センターがん情報サービスによると、痛みの治療では、第1目標として痛みに妨げられない夜間睡眠時間の確保、第2目標として安静時の痛みの消失、第3目標として起立時や体動時の痛みの消失をあげている。
これらの目標を達成するために、WHO方式がん疼痛治療法が行われている。同方式の治療法では、非オピオイド鎮痛薬（アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェンなど）、弱オピオイド（コデインなど）、強オピオイド（モルヒネなど）が使用される。梅村氏によれば、「肺がん患者においても、非オピオイド鎮痛薬から段階的に疼痛を管理するが、肺がんでは、早い時期からオピオイドの使用に踏み切るケースも多い」という。それだけ耐え難い痛みが患者を襲う。しかし患者の中にはモルヒネの使用をためらう人が少なくない。その場合は、痛みが強いときにレスキュー的に服用するよう指導し、モルヒネへの忌避感を取り除く方法がとられることがある。WHO方式がん疼痛治療法では、①経口的に、②時刻を決めて規則正しく、③除痛ラダー（段階的治療）、④患者ごとの個別的な量で、⑤その上で細かい配慮を、鎮痛薬使用の5原則としている。
「近年のがん疼痛管理では、治療早期からオピオイドを使う考え方が一般的になっています」（梅村氏）。肺がんでは早い時期から強オピオイドが使用されることも多いが、これも患者のQOLに配慮した選択である。治療の妨げとなる痛みは、早期に改善、消失させることが何よりも大切なことといえよう。鎮痛薬使用の5原則をみても、マニュアル的な疼痛治療はない。個々の患者によって何を使うか、どの程度の量を使うかが異なる。「薬剤師さんが、患者さんから聞かれてどのように回答していいかわからない質問を受けたら、医師にフィードバックしてほしいと思います。有害事象が起これば医師も対応しなければなりません。有害事象を早期に発見、未然に防ぐことができれば、医師、患者双方にメリットになります」と梅村氏は言う。
梅村氏は、医師と薬剤師との連携を推進していくような取り組みを、積極的に行っていくことが必要だと考えている。
