咳は異物などの侵入を防ぐ生体防御反応　長引く咳は感染症以外の原因が増える

呼吸器疾患の日常診療では、咳はもっとも頻度の高い症状の1つです。咳をもたらす原因は、インフルエンザや感冒、喘息、薬剤の副作用などさまざまです。咳の診療では、その原因を突き止めることが重要になります。治療法は原因によって大きく異なるため、原因を突き止めることができれば、咳の治療はほぼ終わっているといっても過言ではありません。
肺は呼吸によって酸素を取り込み、二酸化炭素を排出しています。しかし、私たちが吸っている空気には酸素だけが含まれているわけではありません。いろいろなほこり、たばこ煙や大気汚染物質、かび、細菌やウイルスなど、体や肺にとって有害な異物が数多く含まれています。そのためにそれらの異物から肺を守るシステムが発達しています。その重要なシステムの一つとして咳があります（図1）。

図1 咳嗽は生体防御反応

第一三共ヘルスケア HP「くすりと健康の情報局 咳」をもとに作成

気道には繊毛があり、繊毛運動で異物を外に出し、異物を絡め取った粘液が痰となり、咳によって排出されます。咳は本来、感染などによって気道内に貯留した分泌物や吸入された外来異物を気道外に排出させるための生体防御反応なのです。咳が出るメカニズムとしては、気管支の気道壁表層に分布する知覚神経終末（咳受容体）が機械的あるいは化学的に刺激されると、そのインパルスが迷走神経求心路を介して、脳の延髄にある咳中枢に伝達され、咳嗽反射が引き起こされると考えられています。
2012年に発刊された日本呼吸器学会編『咳嗽に関するガイドライン第2版』では、咳はその持続期間により、3週間未満の「急性咳嗽」、3週間以上8週間未満の「遷延性^※咳嗽」、8週間以上の「慢性咳嗽」に分類されています。急性咳嗽の原因の多くは感冒を含む気道の感染症ですが、咳が続く期間が長くなるほど、感染症以外の原因で咳が出ている可能性が高くなります。したがって、ほかの原因をしっかり見極める必要があります（図2）。
※遷延性＝なかなか治らずしつこく続く状態

図2 咳の持続期間と感染症が原因である割合

独立行政法人 環境再生機構HP すこやかライフNo.42 2013年9月発行
「小児ぜん息 成人ぜん息 COPD特集 長引くせきにご用心！からだが発する
「危険サイン」を見逃さない！」より

まずは生命に関わるような重大な病気を鑑別することが大事

慢性咳嗽の原因はいろいろですが、最初に考えなくてはならないのは命に関わるような病気です。それに加えて、8週間を超えて起こってくるような感染症も見極めが重要です。結核、肺がん、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、間質性肺炎、心不全、気管支拡張症などがそれに当たります。
まず胸部Ｘ線写真で肺炎や肺がんなどの器質的疾患を除外します。がんはがんの治療、結核は抗結核薬、間質性肺炎はステロイド薬などで治療します。心不全で慢性的に心臓が悪くても咳が出る場合があり、肺に水がたまってくるとゼーゼーヒューヒューといった喘息と似たような喘鳴が出ます。喘息だと思って治療すると心不全がかえって悪化してしまうこともあります。胸部Ｘ線写真を撮って、心臓が肥大していれば心不全を疑います。
さらに、呼吸機能検査によって典型的な喘息、COPDや間質性肺炎がないことを確認します。そのうえで、患者さんごとに慢性咳嗽の原因を考えていきます。血液検査も必要で、白血球数とその分画などが調べられます。
咳の治療薬は、原因とは無関係に中枢レベルで咳を抑制する非特異的治療薬である中枢性鎮咳薬と、疾患特異的な治療薬に分けられます（表1）。問題なのは、身体所見や胸部Ｘ線写真、呼吸機能検査で異常が見つからずに長期に続く咳の場合、原因疾患が曖昧なまま漫然と中枢性鎮咳薬、抗炎症薬、抗生剤が長期に投与されることです。たとえば、8週間を超えた咳で考えなければならない疾患に咳喘息があります。これは喘鳴や呼吸困難を伴わず慢性の咳だけを症状とする喘息の亜型で、呼吸機能検査をしても異常が認められませんが、吸入ステロイド薬や気管支拡張薬が有効です。一方、日本における多くの報告で咳喘息は慢性咳嗽の原因疾患としてもっとも頻度が高いことから、特に呼吸器疾患の診療が専門でない医師は、8週間を超えている慢性咳嗽に対して胸部Ｘ線検査や呼吸機能検査を実施せずに咳喘息と診断し、吸入ステロイド薬を安易に投与してしまうことがあります。実は結核であったような場合には、原疾患の悪化につながる可能性もあります。実際、吸入ステロイドでも咳が一向に改善せず大学病院にこられる患者さんのなかにはこのような患者さんもいらっしゃいます。

• 1小児では適用となっていないもの、適用年齢が制限されているものがあるので使用の際には注意が必要。
  （例）ロイコトリエン受容体拮抗薬のうち、オノン®ドライシロップは2歳以上。シングレア®、キプレス®のチュアブル錠は6歳以上が適用。
• 2小児に対する使用は禁忌（レスピラトリーキノロンのうち、オゼックス®は小児で使用可）。

日本呼吸器学会編『咳嗽に関するガイドライン第2版』 2012をもとに作成

このように、慢性咳嗽でまず除外する必要があるのは、命に関わるような病気と、人に感染させるような病気です。そのうえで、慢性咳嗽の主要な原因となる疾患には、喘息／咳喘息、アトピー咳嗽／非喘息性好酸球性気管支炎、副鼻腔気管支症候群／上気道咳症候群、胃食道逆流症などがあります。また、長引く咳を呈する感染症としては、特に繊毛上皮細胞に感染するマイコプラズマおよび百日咳を考慮します。図3に、長引く咳の原因として多い病気と特徴的な症状を示します。薬剤の副作用として慢性咳嗽が誘発されることもあり、患者さんが長期に使用中の薬剤にも注意が必要です（後述）。

• 上記の病気のほか、肺がん、肺炎、肺結核、肺非結核性抗酸菌症、百日咳、心臓の病気（心不全）なども咳がつづく原因となります。
  咳の原因は自己判断せず、必ず医師の診察を受けましょう。

医療法人 真貴会 池田病院 HP「長引く咳について」をもとに作成

喫煙が原因となる症状や病態は禁煙からアプローチする

咳と密接な関係があるのは、何といってもタバコです。慢性気管支炎やCOPDの85～90％は喫煙が原因です。慢性気管支炎は、慢性の喫煙刺激によって咳、痰が少なくとも3カ月以上あり、それが少なくとも連続して2年以上認められる病態として定義される、喫煙による慢性的な気道刺激症状です。タバコ煙が気道の繊毛の機能を低下させることで、喫煙者は自分自身でも気づかないうちに絶えず咳をしています。慢性気管支炎のもっとも重要な治療は禁煙で、禁煙によって症状が軽快します。多くの喫煙者は慢性の咳や痰、息切れがあっても、それらの症状を病的なものとしてほとんど自覚していません。また、これらの症状を自覚し、タバコを減らす、またはやめればよくなるとわかっていながらも喫煙を継続している人が多いことも問題です。
気流閉塞で定義されるCOPDの患者さんを見つける手がかりは、「喫煙歴」と「40歳以上」です※。すでに咳・痰、労作時の息切れといった症状が出ている人はCOPDが進行している可能性があります。いずれにしても、慢性咳嗽の患者さんが喫煙者であれば、その治療はまず禁煙からアプローチすることが大原則となります。
※喫煙指数（1日に吸うタバコの本数×喫煙している年数）が400以上で肺がんリスクが上がる。

感染性の長引く咳はマイコプラズマと百日咳を考慮する

マイコプラズマと百日咳は、どちらも咳が3週間以上続くことがある感染症です。家族や周囲の人が同じような咳をしている、職場でも同じような咳をしている人がいるといった情報があれば、感染症が疑われます。感染症もさすがに8週間を超えてくるとピークを過ぎて少し治まってくる場合が多く、臨床経過からも感染症が疑われます。感染症を疑ったときは、抗体の有無など、血液検査をして原因菌を調べます。
マイコプラズマは、市中肺炎の原因として高頻度に認められます。病原体は、マイコプラズマ・ニューモニア（Mycoplasma pneumoniae）という細胞に寄生する極めて小さな細菌です。患者の咳やくしゃみなどのしぶきに含まれる病原体によって感染（飛まつ感染）、あるいは病原体が付着した手で口や鼻に触れることによって感染（接触感染）します。マイコプラズマの早期診断には「マイコプラズマ抗原迅速診断キット」が主流となっています。綿棒で咽頭壁をこすり、ぬぐい液を採取し、診断キットでマイコプラズマ抗原の有無を判定します。インフルエンザなどではすでにお馴染みになっている迅速診断キットと同じように、特別な準備も必要なく、わずか15～20分で診断ができるため、外来受診時に受けることが出来るのが特徴です。治療にはマクロライド系の抗生剤を使用しますが、近年、マクロライド耐性のマイコプラズマが増えており、抗菌活性が強化されたニューキノロン系抗菌薬のレスピラトリーキノロン系も第一選択薬となります。
百日咳は特有の痙攣性咳発作（痙咳発作）を特徴とする急性気道感染症です。2006年頃から増加傾向にあり、とくに成人での発症が目立ちます。日本では1994年10月に百日咳ワクチンを含むDPT三種混合ワクチン接種（ジフテリア・百日咳・破傷風）が定期接種化されて以降、乳児期の発症は減っていますが、そのワクチンの効果が切れるころに成人で発症するためと考えられます。百日咳は一度始まると治まらない咳、咳がひどくて吐き気を伴う、夜も眠れない、などの強い自覚症状を訴えることが特徴です。治療ではマクロライド系抗生剤とコデインリン酸塩などの鎮咳薬を十分に使います。
注意が必要なのは、マイコプラズマも百日咳も人に感染するのは発症2～3週目ぐらいで、8週を過ぎていればもう感染性はなくなることです。したがって、咳はしていてもそのころにあわてて抗生剤を使う必要はなく、逆に生活の質を低下させないように十分な鎮咳薬を使って咳を止めることが大切になります。

好酸球増多を伴う慢性咳嗽　喘息、咳喘息、アトピー咳嗽など

喘息、咳喘息、アトピー咳嗽、非喘息性好酸球性気管支炎などで共通するのは、好酸球性気道炎症を特徴とする慢性咳嗽であることです。
咳喘息は前述したように喘鳴や呼吸困難を伴わず、慢性咳嗽が唯一の症状でありながら気道過敏性が亢進し、気管支拡張薬が有効な喘息の亜型です。咳喘息は喘息の早い時期を診ているという考え方もありますが、長期間咳喘息のままで経過する人もいます。複数の吸入アレルゲンに感作されている人や、吸入ステロイド薬の導入までに時間を要した人が典型的な喘息への移行リスクが高いとの報告があります。そういう意味では早期診断・早期治療が重要です。
アトピー咳嗽と非喘息性好酸球性気管支炎は、病理学的には気管支喘息と同様に、喀痰中に好酸球増加が観察されるにもかかわらず、非喘息性好酸球性気管支炎では気道過敏性の亢進がない病態、アトピー咳嗽は気管支拡張薬に反応しない病態と定義されています。アトピー咳嗽と非喘息性好酸球性気管支炎はアトピー素因を有する中年女性に多く、咽喉頭の掻痒感を伴う乾性咳嗽が特徴的です。咳が出る時間帯としては就寝時、深夜から早朝、起床時、早朝の順に多く、咳の誘因になるのはエアコン、タバコの煙（受動喫煙）、会話（電話）、運動などです。耳鼻科でいう喉頭アレルギーも同様の病態と考えられます。治療にはヒスタミンH１受容体拮抗薬や吸入ステロイド薬、麦門冬湯などの漢方薬が選択されます。
咳喘息とアトピー咳嗽の違いは、咳を誘発するメカニズムです。咳喘息では気管支平滑筋のわずかな収縮が平滑筋内の知覚神経を刺激して咳を誘発し、アトピー咳嗽では喉頭から気道にかけてのアレルギー性炎症によって咳感受性が過敏になっているために咳が誘発されます。咳喘息に有効な気管支拡張薬は咳感受性や咳中枢には抑制作用をもたないことから、アトピー咳嗽を含む咳嗽一般に対する鎮咳作用はありません。
これら好酸球性慢性咳嗽の診断には、喀痰中の好酸球増加に加え、高IgE値、アレルゲン特異的感作の存在や末梢血好酸球増多が参考になります。

鼻・副鼻腔疾患、胃食道逆流症（GERD）、睡眠時無呼吸も慢性咳嗽の原因になる

鼻・副鼻腔疾患も慢性咳嗽の原因になります。欧米では喘息と鼻水が喉に落ちる後鼻漏が慢性咳嗽の重要な原因とされています。後鼻漏は慢性副鼻腔炎やアレルギー性鼻炎によって引き起こされますが、慢性咳嗽の原因としては慢性副鼻腔炎による後鼻漏が多く見られます。鼻や副鼻腔、咽頭には咳嗽反射の受容体が存在しており、鼻水がそこを直接刺激することで咳が出ると考えられます。また、気道全体の粘液繊毛輸送能や局所免疫の異常から来る上下気道の慢性好中球性炎症も咳の原因になります。とくに喀痰や鼻汁中に好中球が認められる場合にはマクロライド系抗生剤が用いられ、その臨床効果は多くの場合、2～3カ月以内に得られます。
慢性咳嗽の原因として、胃食道逆流症（gastroesophageal reflux disease：GERD）も見逃せません。GERDとは、胃酸や胃内容物が胃から食道に逆流することによって何らかの症状が惹起された場合をいいます。欧米に比べて日本の発生頻度は低かったのですが、1990年代末から増加しており、その背景には高齢人口の増加、食生活の欧米化、ピロリ菌感染の減少、内視鏡機器と診断技術の進歩などがあると考えられています。酸逆流による定型的な症状としては胸やけやゲップがありますが、それ以外にも慢性咳嗽・喘息症状（呼吸器科）、咽頭炎・喉の違和感・嗄声（耳鼻咽喉科）、不眠・不安・うつ（精神神経科）、狭心症様症状・胸痛（循環器科）、胸やけ・胸痛・背部痛（整形外科）など、各科にまたがった多彩な症状が見られます。
なぜGERDで咳が出現するのかについては、次の２つの可能性が指摘されています。

① 微量誤嚥説

食道に逆流した胃内容物が気道に微量誤嚥され、咳受容体を刺激したり、気道炎症を起こすことで咳が発生します。下部食道括約筋の持続的弛緩によると考えられ、高齢者では臥位で逆流しやすく、夜間に咳が多く認められます。胸やけなどの食道症状を伴いやすい。

② 神経反射説

GERDで食道下端部に存在する迷走神経が刺激され、中枢を介して反射性に気道に分布する迷走神経を刺激することで起こり、下部食道括約筋の一過性弛緩によると考えられています。昼間に座位で生じやすい。酸逆流量は少なく、食道症状を伴いにくい。
GERDに伴う乾性咳嗽の治療は、作用が強力なプロトンポンプ阻害薬が第一選択となります。食道症状は数日で改善することが多いですが、咳の改善には2～3カ月を要することがあります。
慢性咳嗽と閉塞性睡眠時無呼吸との関連も報告されています。そのメカニズムとして、経横隔膜圧（横隔膜機能の評価方法の１つ）上昇による胃食道逆流、扁桃腫大さらに上下気道の好中球性炎症、咽喉頭咳嗽反射の亢進などの関与が推測されています。アメリカでの報告によると、慢性咳嗽を主訴に受診した患者さんの44％に閉塞性睡眠時無呼吸が認められたとされます。

薬剤の副作用による咳も　とくにACE阻害薬に要注意

薬の副作用としての咳も、慢性咳嗽の原因として考慮する必要があります。原因となる薬剤は高血圧治療薬が多く、その代表的な薬剤がアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬です。ACE阻害薬による咳は典型的な乾性咳嗽で、咽頭のかゆみや引っかかれる感じを伴うことがあります。咳は最初の服用から数時間以内に起こることが多いですが、ときに数カ月経過してから出現することもあります。長期間内服している人でも咳が出現した場合には一度服用を中止します。通常は服用中止後1～４週間で軽快しますが、なかには中止後3カ月以上かかることもあり、注意深く診断する必要があります。
ACE阻害薬による咳の頻度は報告によって0.7～53％と幅広いのですが、欧米人に比べてアジア人ではその頻度が高いことが知られています。咳が出現するメカニズムとして、本来ACEにより分解される咳嗽誘発前駆物質であるブラジキニンやサブスタンスＰ、あるいはブラジキニンにより刺激されたプロスタグランジンが肺や上気道に蓄積し、咳を誘発することが考えられています。
最近、ACE阻害薬の副作用の出方はその人の体質（遺伝子型）で決まっていることがわかってきました。ACEは血圧の調節に関与する酵素で、その遺伝子にはII型、ID型、DD型という3つの型があります。その中で、遺伝子型IIの人はACEレベルがもっとも低く、ACE阻害薬の副作用の影響が出やすいと考えられています。日本の研究でも、高血圧や心不全でACE阻害薬内服中の患者さんにおいて、遺伝子型Ⅱの患者さんに咳の副作用が高頻度に出現していることが報告されています。
他の薬剤では、βブロッカーの使用で気道が攣縮し、慢性咳嗽の原因となる場合があります。

素因としての咳感受性亢進が難治性の慢性咳嗽の原因か

日常の診療では、これまでに解説した疾患を念頭に置いて詳細な病歴聴取を行い、基本的な検査を進めていきます。それぞれの病態に特異的な治療をし、効果判定を行ったうえで治療内容の変更や増減を行います（図4）。

図4　成人の遷延性慢性咳嗽の診断フローチャート

• 1 喀痰ありとは：少量の粘液性喀痰を伴う場合を除き、喀痰を喀出するための咳嗽、あるいは咳をするたびに痰が出る場合。
• 2 まずエリスロマイシンを使用し、有効性が得られない場合や副作用が出現した場合は、他の14・15員環マクロライド系抗菌薬を考慮する。『「クラリスロマイシン【内服薬】」を「好中球性炎症性気道疾患」に対して処方した場合、当該使用事例を審査上認める』とされている（2011年9月28日厚生労働省保険局医療課）。
• 3 プロトンポンプ阻害薬（PPI）の効果がない場合の薬剤選択は：標準量のPPI投与で効果がない場合、PPI倍量投与や分2投与、ヒスタミンH2受容体拮抗薬、消化管運動機能改善薬の追加投与を考慮する。

注）改善が認められない場合や、いずれにも該当しない場合等は専門医療施設に紹介する。
注）改善後も咳嗽が残存する場合は、2疾患の合併も考慮する。

日本呼吸器学会編『咳嗽に関するガイドライン第2版』 2012をもとに作成

しかしながら、原因をいろいろ探してもよくわからない、いろいろな治療をしてもよくならないという難治性の慢性咳嗽が存在し、その割合は20～40％ともいわれます。そういう難治性の咳では、時に咳の感受性亢進が関係していることがわかってきました。
最初は何らかの原因によって咳が誘発されていたとしても、咳を繰り返すことで非特異的に咳の感受性が亢進してしまうといった機序が考えられています。もともとの咳の原因は治った後も、いったん咳の感受性が亢進してしまうと、それが一人歩きしてずっと咳をしている、ということになります。たとえば胃食道逆流症も、逆流している人の全員が咳をするわけではなく、咳の感受性が亢進しやすい人が慢性的な咳につながっていくことがわかってきました。後鼻漏の場合も後鼻漏の人が全て咳をするわけではなく、後鼻漏が咳受容体を刺激すると、感受性の高い人が咳をし始めその咳が慢性化していきます。喘息でも咳が出やすい人と出にくい人がいます。咳の出始めは些細な風邪かもしれませんし、花粉症や喉頭アレルギーかもしれませんが、咳が長引くかどうかは体質的に咳の感受性が亢進しやすい人と亢進しにくい人がいるからだと考えられるようになってきました。
咳の感受性亢進によって慢性咳嗽になると治療も厄介で、モルヒネが必要になることもあります。また、神経因性疼痛やてんかんに使用されるガバペンチンが効くこともあります。難治例においては咳の原因に対する治療だけでなく、亢進した咳嗽反射に対する治療も重要です。また、咳喘息や喘息でない慢性咳嗽においても、長期間の咳によって気道の好中球性・好酸球性炎症、気道のリモデリング、呼吸機能の低下が出現することが報告されています。興味深いことに、これらの非喘息性慢性咳嗽に対しても吸入ステロイド薬に一定の効果が報告されています。
特異的治療では、胃食道逆流があればプロトンポンプ阻害薬を使い、花粉症があれば抗ヒスタミン薬を使いますが、それだけでは治りきらない場合、最近は麦門冬湯や半夏厚朴湯などの漢方薬が使われることがあります。漢方薬の場合、体質や症状に合わせて投与しないと効果がありません。たとえば痰が切れにくく激しい咳が頻発するときには麦門冬湯、喉のあたりがかゆいときは半夏厚朴湯、タバコを吸っていて痰がからむときは清肺湯、水様性の鼻水がずっと出るときは小青竜湯といった具合に使い分けます。
なかなか咳が止まらない人には、今まで医師から冷たくあしらわれたりして医療不信に陥っている人が少なくありません。治療には医師や薬剤師さんと患者さんとの良好な関係が大切です。咳で困っている人がいたら、咳の症状を聞くだけでなく、「咳は大変ですね」と患者さんの辛さをやさしく受け止めてあげることが、長引く患者さんを診るうえでとても大事なことだと考えています。