高齢化社会を迎えるなか、80歳までに3人に1人は帯状疱疹になるともいわれています。帯状疱疹発症後、神経の損傷をきたしてしまうと神経障害性疼痛（帯状疱疹後神経痛、post-herpeticneuralgia：PHN）が残ることもあり、抗ウイルス薬による早期治療が重要です。今回は、山梨大学医学部皮膚科学講座 教授川村龍吉氏に、帯状疱疹の近年の動向、発症の原因や経過、抗ウイルス薬による治療や予防接種についてなど、多岐にわたる内容を解説していただきました。
帯状疱疹が増加した理由 高齢化社会、水痘ワクチン定期接種化
帯状疱疹の年齢別の発症率は従来、10歳台と50～60歳台での二峰性のピークが見られ、20～40歳代の子育て世代では発症率が低い傾向にありましたが、近年は子育て世代の発症率も増加しています。帯状疱疹の発症率の増加には、社会の高齢化と、2014年から開始された水痘ワクチンの定期接種化が影響しています。
水痘ワクチンの定期接種化以前は、水痘（水ぼうそう）にかかった子どもが水痘・帯状疱疹ウイルス（VZV：varicella zostervirus）ウイルスを空気中に排出し、それをすでに水痘に罹患した周囲の保護者や祖父母などが吸い込むことによってVZV特異的細胞傷害性T細胞が増加し、免疫のナチュラルブースター効果が得られていました。しかし、2014年に水痘ワクチンが定期接種化されてからは水痘にかかる子どもが激減し、ナチュラルブースター効果が得られなくなった子育て世代での帯状疱疹が増加してきています。
近年増加した別の理由 新型コロナウイルスの影響
近年のコロナ禍では、マスクなどの感染症対策によって空気感染が抑制されたために水痘などの気道系のウイルス感染症が激減し、子どもと接する保護者や祖父母世代がナチュラルブースター効果を得られず帯状疱疹を発症しやすくなった可能性もあります。
また、新型コロナウイルス感染症の患者では帯状疱疹が発症しやすくなることも報告されています1）。特に初期からデルタ株までの流行では、帯状疱疹で受診された患者さんに新型コロナウイルスのPCR検査を実施すると、PCR陽性と判定されることがありました。新型コロナウイルス感染後、長期の潜伏期間のあいだにVZV特異的細胞傷害性T細胞が減少したことで、帯状疱疹を発症していたと推察されました。
さらに、新型コロナウイルス感染症に対するワクチン接種者では非接種者に比べて帯状疱疹の発症率が高いことも報告されていますが2）、その理由はまだ明らかになっていません（表1）。
- Bhavsar A, et al. Open Forum Infect Dis. 2022; 9(5): ofac118.
- Barda N, et al. N Engl J Med. 2021; 385(12): 1078-1090.
| 主な傾向 |
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| 帯状疱疹が増加している理由 |
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川村氏の話をもとに作成
発症の引き金は不明だが免疫不全が潜んでいることも
VZVは、初めての感染で水痘を発症させますが、回復後もVZVは知覚神経節に潜伏感染しています。VZVに対する特異的細胞性免疫が低下したときに、潜伏感染していたVZVが再活性化し、帯状疱疹が発症します（表2）。
水痘・帯状疱疹ウイルス（VZV）に感染
水痘（水ぼうそう）を発症
VZVが知覚神経節に潜伏
VZVに対する特異的細胞性免疫が低下するとVZVが再活性化
帯状疱疹の発症
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川村氏の話をもとに作成
帯状疱疹を誘発する要因は明らかではありませんが、日常の診療では、学生であれば運動会や文化祭などの行事の準備をしていた、徹夜をしていた、成人では仕事が多忙であった、高齢者では葬儀の手伝いをして気疲れしたなど、数日間の軽微な疲労やストレスがあったという患者が見受けられます。ですから、診療の際には日常生活においてなんらかのストレスがなかったかを聴取するようにしています。
日常生活でのストレスの訴えがない場合、特に若年患者ではAIDSなどの免疫不全症候群が潜んでいることがあり、HIVの検査をすると陽性になることもあります。AIDS患者では免疫不全によりニューモシスチス肺炎やカポジ肉腫などの症状が現れてきますが、それよりも前のCD4陽性T細胞がやや減少した初期段階で帯状疱疹が現れてきます。ただし、帯状疱疹の発症予防や治癒には、VZV特異的CD4陽性T細胞や抗体ではなく、VZV特異的CD8陽性T細胞のみが重要となります。AIDS以外でも、悪性腫瘍、重症感染症、免疫抑制薬や抗癌剤の服薬により細胞性免疫が低下している場合には、帯状疱疹を発症しやすく、また重症化もしやすくなります。
症状は片側 神経の走行に沿って現れる
帯状疱疹では、デルマトーム（皮膚分節知覚帯）と呼ばれる神経の走行に沿って痛みが発生します。神経の走行は身体の左右に分かれているため、多くの場合、片側性に症状が現れます。好発部位は肋間神経（鎖骨の下からおへそ）、三叉神経の第一枝（目の上の領域、おでこから髪の生えている頭頂から側頭部）、腰部・坐骨神経領域（お尻、太もも）などです（表3）。
| 主な背景 |
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| 主な症状 |
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| 合併症 |
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| ヘルペスとの鑑別診断 |
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川村氏の話をもとに作成
典型的な症状の経過としては、チクチクとした痛みが発生し、やがて水ぼうそうのような水疱や紅斑がぽつぽつと神経に沿って片側性に現れます。
帯状疱疹に対する抗ウイルス薬がまだ存在しなかった時代には、非常に深い痂疲（かひ）（かさぶた）や瘢痕を形成しました。四谷怪談の「お岩さん」の目の上の腫れは実は帯状疱疹に罹患した跡だったのでは、という説もあります。
帯状疱疹の合併症として、眼の神経の障害や結膜炎、角膜炎から急性網膜炎を起こし失明するケース、めまいや聴覚障害、顔面神経麻痺をきたすラムゼイハント症候群、神経障害性疼痛などがあります（表3）。ごくまれですが、脳炎や髄膜炎による死亡例もあります。
見た目では鑑別不能 しかし、検査キットが有用
帯状疱疹は、帯状に水疱や赤斑を形成しながら病変が現れますが、皮疹を見るだけでは他疾患との鑑別が難しい部位もあります。口の周りや外陰部の水疱は帯状疱疹だけでなく単純ヘルペスウイルス（HSV：herpes simplex virus）による口唇ヘルペスや性器ヘルペスで認められることもあります（写真）。
帯状疱疹とヘルペスは、視診では鑑別が難しい場合がある。
川村氏ご提供
VZVによる帯状疱疹とHSVによるヘルペスでは服薬する薬の量も異なります。鑑別が重要ではありますが、水疱の数が少ない場合などでは皮膚科の専門医であっても視診だけでは鑑別不可能なことがあります。また、最近は高齢者でお尻の割れ目の脇あたりに臀部ヘルペスが生じるケースも増えていて、これも坐骨神経領域のお尻や太ももに生じる帯状疱疹との鑑別が困難です。
ただし、HSVの抗原検査キット（デルマクイック®HSV）に加え2023年にVZVの抗原検査キット（デルマクイック®VZV）が登場し、再発性ヘルペスと帯状疱疹の鑑別に使用できるようになりました（表3）。採取する検体の量には限りがありますし、検査を2つ実施するとコストもかかりますので、水疱を剥いで綿棒でこすったら、まずVZVまたはHSVのどちらか、可能性の高いと考えられる方のキットで検査します。結果が陰性となった場合には、もう一方のキットを使用して判定します。
抗ウイルス薬による一刻も早い治療が必須
帯状疱疹は、VZVの増殖や炎症による神経の損傷によって神経障害性疼痛をきたすため、神経障害性疼痛を回避するためにも、一刻も早い抗ウイルス薬の服用が必要です。
帯状疱疹に対する抗ウイルス薬は、内服薬が4つ、静注薬が2つあります（表4）。
作用機序からは、核酸アナログ系と非核酸アナログ系の2種に分けられます。
| 経口薬 | 投与量（成人） | 効能・効果や用法・用量の関連情報 | 併用禁忌、併用注意 |
|---|---|---|---|
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アシクロビル （ゾビラックス） 錠、顆粒 |
1回800mg、 1日5回、 7日間 |
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〈併用注意〉 プロベネシド、シメチジン、ミコフェノール酸 モフェチル、テオフィリン |
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バラシクロビル （バルトレックス） 錠、顆粒 |
1回1,000mg、 1日3回、 7日間 |
〈腎障害のある患者、腎機能が低下している患者〉 投与間隔及び投与量を調節し、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。本剤の活性代謝物であるアシクロビルの曝露量が増加した場合には、精神神経症状や腎機能障害が発現する危険性が高い。適切な減量投与が行われなかったために過量投与の状態となった腎障害患者において、精神神経症状や腎機能障害が発現した症例が報告されている |
〈併用注意〉 プロベネシド、シメチジン、ミコフェノール酸 モフェチル、テオフィリン |
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ファムシクロビル （ファムビル） 錠 |
1回500mg 1日3回、 7日間 |
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〈併用注意〉 プロベネシド |
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アメナメビル （アメナリーフ） 錠 |
1回400mg、 1日1回（食後）、 7日間 |
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〈併用禁忌〉 リファンピシン 〈併用注意〉 CYP3Aの基質となる薬剤、CYP3Aを阻害する薬剤、CYP3Aを誘導する薬剤、CYP2B6の基質となる薬剤、グレープフルーツジュース、シクロスポリン |
| 静注薬 | 投与量（成人） | 効能・効果や用法・用量の関連情報 | 併用禁忌、併用注意 |
|---|---|---|---|
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注射用アシクロビル （ゾビラックス点滴静注用） |
1回5mg/kg 1日3回、7日間 （8時間ごとに 1時間以上かけて） |
〈効能又は効果〉（抜粋） 単純ヘルペスウイルス及び水痘・帯状疱疹ウイルスに起因する下記感染症：免疫機能の低下した患者（悪性腫瘍・自己免疫疾患など）に発症した単純疱疹・水痘・帯状疱疹、脳炎・髄膜炎 |
〈併用注意〉 プロベネシド、シメチジン、ミコフェノール酸 モフェチル、テオフィリン |
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ビダラビン （アラセナ-A点滴静注用） |
〈免疫抑制患者における帯状疱疹〉 ビダラビンとして、 通常1日5～10mg/kg、5日間点滴静注 |
〈効能又は効果〉（抜粋）
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〈併用注意〉 キサンチンオキシダーゼ阻害作用を有する薬剤（アロプリノール、フェブキソスタット）、エラペグアデマーゼ（遺伝子組換え） |
製品添付文書をもとに作成
核酸アナログ（核酸類似体）
アシクロビル（ゾビラックス）、バラシクロビル（バルトレックス）、ファムシクロビル（ファムビル）、ビダラビン（アラセナ-A）は、核酸アナログ（核酸類似体）としてウイルスDNA鎖の伸長を停止させることによりウイルスのDNA複製を阻害します。
バラシクロビル、ファムシクロビルはプロドラッグで、肝代謝によりそれぞれアシクロビル、ペンシクロビルになります。チミジンキナーゼによる3回のリン酸化で活性体になりますが、1回目のリン酸化はウイルス由来のチミジンキナーゼによって生じます。すなわち、ウイルス感染細胞のみで活性化体となるために、副作用が少ないとされています。
ただし、核酸アナログは急性尿細管壊死などの急性腎障害や、腎機能障害患者では血中濃度上昇による痙攣や意識障害など、中枢神経障害の発現リスクが上昇します。そのため、クレアチニンクリアランスによって投与量を調整する必要があります。
非核酸アナログ
アメナメビル（アメナリーフ）はウイルスDNAの複製に必須とされる酵素であるヘリカーゼ・プライマーゼ複合体の活性を阻害し、二本鎖DNAの開裂およびRNAプライマーの合成を抑制することで抗ウイルス活性を示します。主に糞便中に排泄されるため、腎機能による薬物動態への影響が小さく、クレアチニンクリアランスに基づく用量調節は不要です。
VZVのDNA合成は昼前から徐々に活発になり夕方ごろにピークを迎えると考えられています。1日1回の服用であるアメナメビルは服薬前に脂質10g以上の摂取が推奨されているため、初診の日には直近の食後、翌日からは朝食後に服用することを指導しています。
抗ウイルス効果のアメナメビル 疼痛の軽減効果のファムシクロビル
内服薬の選択では、抗ウイルス効果の高さからアメナメビルを主に処方しています。なお、抗ウイルス薬の内服と抗ウイルス薬の外用薬の併用は基本的には行いません。
重症例、免疫機能低下例、デルマトームを超えて皮疹がみられる汎発疹の患者では、入院治療としてアシクロビルの点滴静注を行っています。
局所治療での外用剤としては、ジメチルイソプロピルアズレン（アズノール軟膏）や、二次感染の予防を目的にフシジン酸ナトリウム（フシジンレオ軟膏）、潰瘍を形成した場合にはブクラデシンナトリウム（アクトシン軟膏）やプロスタンディン軟膏などを処方しています。
急性期疼痛と神経障害性疼痛に対処する
帯状疱疹による疼痛には、炎症によるおよそ2週間までの急性期疼痛と、2週間以降の神経障害性疼痛があります。
急性期疼痛に対しては、ロキソプロフェンなどのNSAIDsとアセトアミノフェンが選択肢となります。
アメナメビル投与時は腎障害の懸念がないためNSAIDsの選択が可能ですが、NSAIDsには腎血流量低下作用があり、アシクロビルやバラシクロビルなどの核酸アナログ投与時には尿細管に針状結晶が生じる可能性があるため、腎障害を回避するためアセトアミノフェンを選択します。
2週間以降の神経障害性疼痛では、プレガバリン（リリカ）やミロガバリン（タリージェ）の服用を推奨していますが（表5）、それでも患者が疼痛を訴える場合には、神経ブロック注射が可能な施設に患者を紹介しています。
| 急性期疼痛 |
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|---|---|---|---|
| 神経障害性疼痛 |
プレガバリン （リリカ） カプセル、OD錠 |
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〈併用注意〉 中枢神経抑制剤（オピオイド系鎮痛剤）、オキシコドン、ロラゼパム、アルコール（飲酒）、血管浮腫を引き起こす薬剤（アンジオテンシン変換酵素阻害薬等）、末梢性浮腫を引き起こす薬剤（チアゾリジン系薬剤等） |
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ミロガバリン （タリージェ） 錠、OD錠 |
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〈併用注意〉 プロベネシド、シメチジン、ロラゼパム、アルコール（飲酒） |
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製品添付文書、川村氏の話をもとに作成
2種類のワクチン 免疫低下例には生ワクチンは禁忌
帯状疱疹の予防を目的としたワクチンには、乾燥弱毒生水痘ワクチン「ビケン」と、乾燥組換え帯状疱疹ワクチンであるシングリックス筋注用の2つがあります（表6）。
| ビケン | シングリックス筋注用 | |
|---|---|---|
| 種類 | 乾燥弱毒生水痘ワクチン |
サブユニットワクチン （ウイルス表面タンパクの一部を抗原とした組換えワクチン） |
| 接種回数 | 1回（皮下注射） | 2回（筋肉内注射） |
| 効能・効果 | 50歳以上の者に対する帯状疱疹の予防 | 帯状疱疹の予防（本剤を予防接種法に基づく水痘の予防接種に転用することはできない） |
| 作用機序 | 本剤を接種すると、水痘・帯状疱疹ウイルスに対する免疫、特に細胞性免疫が増強されることが認められており、帯状疱疹の予防が期待される | 本剤に含まれるgE抗原を、アジュバントであるAS01Bとともに、既に水痘帯状疱疹ウイルスに対する免疫を有する者に接種することで、gE抗原特異的なCD8陽性細胞傷害性T細胞が誘導される |
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接種 対象者 |
〈帯状疱疹の予防〉 50歳以上の者を接種対象者とする。ただし、明らかに免疫機能に異常のある疾患を有する者及び免疫抑制をきたす治療を受けている者に接種してはならない |
帯状疱疹に罹患するリスクが高いと考えられる18歳以上の者とは、以下のような状態の者を指す
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接種間隔・ 接種時期 |
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〈50歳以上の者又は帯状疱疹に罹患するリスクが高いと考えられる18歳以上の者〉 標準として1回目の接種から2ヵ月の間隔をおいて2回目の接種を行うこと。1回目の接種から2ヵ月を超えた場合であっても、6ヵ月後までに2回目の接種を行うこと 〈帯状疱疹に罹患するリスクが高いと考えられる18歳以上の者〉 ワクチン接種スケジュールを短縮することによりベネフィットが得られる場合には、1回目の接種から2回目の接種までの間隔を1ヵ月まで短縮することができる |
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併用禁忌・ 重大な 副反応 |
〈併用禁忌〉 副腎皮質ステロイド剤：プレドニゾロン等（注射剤、経口剤） 免疫抑制剤：シクロスポリン、ネオーラル、サンディミュン、タクロリムス、プログラフ、アザチオプリン、イムラン等
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| 臨床成績 | 高齢者に接種した場合、50歳台は 93.8％（15/16例）、60歳台は 91.6％（11/12例）、70歳台は78.6％（11/14例）で水痘・帯状疱疹ウイルスに対する細胞性免疫が上昇したとの報告がある |
50歳以上での有効性：97.2％ 70歳以上での有効性：89.8％ 有効性（％）=［1－相対リスク（プラセボ群に対するシングリックス群の発症率の比）］×100
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製品添付文書、インタビューフォームをもとに作成
生ワクチン
ビケンの有効成分は弱毒生水痘ウイルス岡株で、効能効果は「水痘の予防」および「50歳以上の者に対する帯状疱疹の予防」です。2016年に帯状疱疹の発症予防にも適応が拡大されました。
高齢者に接種した場合、50歳台は 93.8%（15/16例）、60歳台は 91.6%（11/12例）、70歳台は 78.6%（11/14例）で水痘・帯状疱疹ウイルスに対する細胞性免疫が上昇したと報告されています。
なお、50歳以上の者に対する帯状疱疹の予防において、明らかに免疫機能に異常のある疾患を有する者や免疫抑制をきたす治療を受けている者は、生ワクチンによって水痘を発症するリスクがありますので、接種不適当者となります。
サブユニットワクチ
シングリックスは、すでに水痘帯状疱疹ウイルスに対する免疫を有する人に対する帯状疱疹予防のためのワクチンです。
水痘帯状疱疹ウイルスgE抗原をアジュバント（AS01B）とともに接種することにより、gE抗原特異的なCD8陽性細胞傷害性T細胞が誘導されます。
接種対象者は、帯状疱疹に罹患するリスクが高いと考えられる18歳以上の人で、疾病または治療による免疫不全、免疫機能低下例、または免疫機能が低下する可能性がある方々となっています。生ワクチンとは異なりウイルス株を含まないため、免疫不全や免疫機能低下例にも接種することが可能です。接種回数が2回で生ワクチンよりも高額ですが、接種費用の助成がある自治体もあります。
有効性は［1－相対リスク（プラセボ群に対するシングリックス群の発症率の比）］×100で表されますが、50歳以上での有効性は97.2％、70歳以上での有効性は89.8％と報告されています。
高齢者では制御性T細胞（Treg）やPD-1を発現したexhaustedT細胞（疲弊T細胞）が多く、また炎症（inflammation）と老化（aging）によるインフラメイジング（inflammaging）が生じ、抗原非特異的な炎症が皮膚の表面で持続しています。そのため、ワクチンによる免疫が獲得しにくいといわれていますが、サブユニットワクチンではアジュバントが炎症を起こし自然免疫を活性化することにより獲得免疫も惹起させています。
腎機能や併用薬にも留意した服薬指導を
帯状疱疹に対する抗ウイルス薬の服薬指導では、アメナメビルでは食事を摂取してからの服薬を指導すること、また核酸アナログ系の抗ウイルス薬では患者さんに腎機能障害がないかを薬剤師さんからもあらためて確認していただくことが重要です。
また、抗ウイルス薬がアメナメビルであれば疼痛に対してNSAIDsを使用しても問題ありませんが、NSAIDsの腎障害については十分に配慮し、疼痛薬の処方内容にも注意していただくとよいと思います。
帯状疱疹の患者さんが神経障害性疼痛をきたさないためには、抗ウイルス薬による早期治療がとても大切ですので、抗ウイルス薬や疼痛治療薬についてさらに理解を深めていただき、薬剤師さんから適切な服薬指導をしていただくことも、安全に治療を進めていくために大きな役割を果たすと考えています。
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