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小児の薬物療法に光を当てる

2019年2月号
小児の薬物療法に光を当てるの画像

近年、薬剤師の業務が拡大し、病院では小児病棟やNICUで業務を行う機会が増えています。一方、地域の医療連携が進むなか保険薬局でも小児の薬物療法の一翼を担うようになってきました。超高齢社会の日本の医療政策は高齢者を重視する一方、小児(薬物療法)はなおざりになっている感があります。成長・発達の過程にある小児期の薬物療法は特殊であり、苦手とする薬剤師も多いようです。今号では明治薬科大学薬学部薬学教育研究センター臨床薬学部門・小児医薬品評価学研究室教授の石川洋一氏に小児の薬物療法を整理していただき、薬剤師の果たすべき役割を示してもらいました。

小児の成長・発達過程と特徴

小児の発達過程は新生児期(生後1カ月まで)、乳児期(生後1カ月~1歳まで)、幼児期(1歳から小学校入学まで)、学童期(小学生の期間)、青年期(12歳以降)に分けることができます。小児の薬物治療で注意が必要なのは12歳までの成長過程です。
たとえば、感染症は日常的に遭遇する疾患ですが、成人と違って小児では年齢(成長・発達の過程)によって原因となる病原微生物、病態が異なります。
胎児は羊水中では無菌状態で育ち、産道を通り抜けるときに初めて病原微生物に出会います。このときに大腸菌などの腸内細菌やB群溶連菌などに感染することがあります。外気に触れて自発呼吸が始まると、環境に存在するさまざまなウイルスや、肺炎球菌、インフルエンザ菌b型(Hib〈ヒブ〉)などの細菌に接触することになります。保育園や幼稚園に通うようになると、集団社会の中でこのような病原微生物の感染と免疫獲得をくりかえし、学童期になってさらに行動範囲が広がれば、まだ出会ったことのなかった肺炎マイコプラズマや肺炎クラミジアなど新たな病原微生物と接触する可能性が大きくなります。これらはいずれも肺炎を引き起こす病原微生物ですが、使用される抗菌薬は異なります。学童期まではペニシリン系抗菌薬で治っていたのに、学童期以降はそれでは治らないといったケースに遭遇した薬剤師もいるのではないでしょうか。
また、小児は生体機能が発達途上にあり、薬物感受性や薬物体内動態(吸収、分布、代謝、排泄など)は成長に伴って変化していきます。そのため、小児の薬物療法では新生児期、乳児期、幼児期、学童期の薬物動態に注意する必要があります。「Children are not miniature adults.(小児は成人の縮小図ではない)」といわれるように、小児の薬物療法は成人のそれにはない複雑さがあります。
小児の薬物動態の特徴についてみていきましょう。

変化し続ける小児期の薬物動態

小児期の薬物動態(吸収・分布・代謝・排泄)は発達段階によって特徴があります。

[吸収]

新生児期は、薬物代謝も未熟で、消化管の吸収も不安定であり、薬物治療には特に注意が必要です。乳幼児期になると、経口投与が多く用いられるようになり、消化管からの薬物吸収への配慮が重要になります。新生児期から乳幼児期は、唾液分泌、胃内pH、胃内容排出時間、腸管通過時間、腸管・肝臓のトランスポーターや代謝酵素、胆汁分泌能、腸内細菌叢や腸肝循環などが重要な因子として関わります。

[分布]

体水分率は小児75%、成人50~60%と小児では成人に比べて多く、新生児期を例にとると細胞外液はおよそ新生児40%、成人20%です。このため、水溶性の薬物は血中濃度が低くなり、投与量は成人より多く必要となります。細胞外液は生後3カ月までは大きく変動します。
新生児期(早期)には、胎児ヘモグロビンの崩壊などで血中にビリルビンが放出されます。このビリルビンは、赤血球が壊されるときのヘモグロビン分解による廃物です。新生児は成人に比べてアルブミンなど主要な薬剤結合タンパクの血中濃度が低く、ビリルビンの処理能力も未熟です(表1)。
ビリルビンはアルブミンと結合しますが、アルブミンとの結合性が高い薬剤を投与すると遊離ビリルビンの血中濃度が高くなります。そのため、高ビリルビン血症から核黄疸(ビリルビン脳症)を発症する可能性があります。核黄疸は、血液脳関門を通過した遊離ビリルビンが脳細胞に障害を起こすことによって発症します。

表1 乳児期と小児期のタンパク結合に影響している生理的変数
パラメータ 成人値からの相対的変化
新生児 乳児 小児
総血漿蛋白 減少する 減少する 等しい
血漿アルブミン 減少する 等しい 等しい
胎児アルブミン 存在する 存在しない 存在しない
血漿グロブリン 減少する 減少する 等しい
非結合型ビリルビン 増加する 等しい 等しい
遊離脂肪酸 増加する 等しい 等しい
血液pH 低値 等しい 等しい
α1-酸性糖蛋白 減少する 入手不可能なデータ 等しい

Radde IC : Drugs and protein binding. Textbook of pediatric clinical pharmacology.を参考に作成

[代謝]

薬物は主に肝臓で代謝されます。薬物代謝酵素系の酸化還元酵素であるチトクロームP-450(CYP)は、薬物の約8割の代謝に関与します。新生児のCYP活性は成人の約20%程度です。CYPはまた分子種によって出現の時期が異なります。出生時はCYP3A7が最も多く、出生後1週間をピークに消失します。出生後早期にCYP3A4が上昇し、CYP2C19、CYP1A2がそれに続きます(図1)。同じ薬物代謝酵素系のグルクロン酸抱合酵素(UGT1A1)の活性は胎生期には著しく低く、出生後1日目から上昇し、約100日で成人と同等になります。
薬物代謝については、個々の薬物代謝酵素系の活性だけでなく、代謝臓器の機能も重要であり、多くの場合、薬物の総クリアランス値で評価されます。薬物によっては総クリアランス値が幼児期前半に成人より大きくなる場合があり、小児は成人のミニチュアではないという所以がここにもあります。

図1 CYPの発現量と年齢の関係

図1 CYPの発現量と年齢の関係の画像

Abduljalil K, et al: AAPS J. 2014; 16: 568-576より転載

[排泄]

薬物の排泄は腎臓での糸球体濾過速度(GFR)、尿細管分泌、尿細管再吸収によって行われます。体表面積当たりのGFRは、出生時は成人のおよそ20%で、出生後2カ月頃およそ50%に、1~2歳で成人と同等になることが知られていますが、尿細管の分泌と再吸収は一般的にGFRの発達より遅れるとされています。薬剤によっても排泄は異なり、たとえば、アミノ配糖体系抗菌薬はタンパク結合がほとんどないので、糸球体濾過で排泄され、尿細管で再吸収されます。ペニシリン系抗菌薬は尿細管分泌によって排泄されます。

小児の薬用量と臨床検査値の考え方

小児の薬用量は、薬剤学的因子や生理学的因子などさまざまな要因で決まります(表2)。小児の場合は、各成長段階で臨床試験を行うことは現実的ではありません。そのため、限られた小児臨床試験で得られた情報をもとに標準薬用量が検討されます。
小児に薬剤を投与する際は、添付文書などに記載があればそれに従うのが原則です。記載がない場合は、小児薬用量についてまとめた実用書や海外の症例報告などを参考に検討します。ただし、薬用量は薬剤ごとにエビデンスに差があることを理解しておくことが重要です。
また、薬用量の計算・換算の方法は多様ですが、薬物代謝能は、体重よりも成人との体表面積比により類推できることからAugsberger-Ⅱの式やそれから作られたvon Harnackの換算表(表3)が簡便で実用的なツールとして広く普及しています。
このほか、アロメトリー則に基づいた小児薬用量推定法などがあります。アロメトリー則とは、生物の機能と大きさ(体重)との関係を示す生物学的な法則のことで、薬物除去能力(クリアランス)と体重との関係にアロメトリー則が適用されます。
成人の薬用量から小児の薬用量を検討する場合、体重による補正(mg/kg)や体表面積による補正(mg/m2)を加えるのが一般的です。多くの薬剤では、体表面積を用いると血中濃度を成人と同等に保つことができるといわれています。
しかし、薬物の代謝、排泄を担う肝臓、腎臓の全体重に占める割合が幼児期では成人より大きいため、薬用量が多く見える期間があります。
身体の成長に伴って、肝臓、腎臓は大きくなっていきます。また、肝臓、腎臓に発現する薬物代謝酵素やトランスポーターの量も変化し、臓器としての機能が充実していきます。腎臓については糸球体濾過などの機能は生後1~2歳頃までに成熟します。肝臓については、CYP3A4やCYP2C9の発現が出生後に急激に活発になり、1歳で約70~80%に達し、2歳頃までにはほぼ100%になります。身体の成長に伴って2歳以降も肝臓と腎臓は大きくなっていきます。
2歳~4歳以降では体表面積が臓器の成長とよく相関することから、薬剤の血中濃度を一定に保つためには体表面積による補正が有用であるとされています。2歳以下では、臓器の機能が発達途上にあるため、投与量を体表面積による補正よりも低く見積もる必要があります。
小児の処方箋を受けたら、年齢と体重を必ず確認しましょう。
表4に血液学的検査と生化学的検査の各検査値の小児期における特徴をまとめました。小児期は臨床検査値にも成長・発達の過程でさまざまな変化が認められます(図2)。

表2 小児薬用量に影響を及ぼす因子
薬剤学的(薬物側の)因子
  • 薬物動態学的特性:ADME
  • 薬理学的・薬力学的特性:薬物・受容体相互作用、濃度・作用(効果)の関係
  • 製剤学的特性:剤形・投与経路の違い
生理学的(人側の)因子
  • 薬物動態に関わる成長・発達様式:体重・臓器重量の増加、体内水分量の変化、腎機能・肝機能の発達(肝代謝酵素発現など)
  • 薬理・薬力学に関わる発達様式:結合タンパク、受容体、トランスポーター、酵素
  • 疾患の影響:診断名が同じでも成人と小児ではその特性が違う場合がある。また、ステージ(重篤度)により影響が異なる
  • 遺伝的影響:遺伝的素因(代謝能に関する人種差や遺伝子多型)、遺伝的疾患
臨床現場の利便性:年齢、体重(や体表面積)で簡便に投与設計ができること
規制当局:原則として臨床試験で用いられた用量が添付文書に記載される

板橋家頭夫, 石川洋一ほか監修, 日本小児臨床薬理学会教育委員会編. 小児薬物療法テキストブック.じほう より引用

表3 Augsberger-Ⅱ式、von Harnack換算表

Augsberger-Ⅱ式
小児薬用量=成人量×(年齢×4+20/100)

von Harnack換算表

新生児 3カ月 6カ月 1歳 3歳 7.5歳 12歳 成人
1/20〜1/10 1/6 1/5 1/4 1/3 1/2 2/3 1
表4 小児の臨床検査値の特徴
[血液学的検査]
・ヘモグロビン(Hb)
正期産児の新生児期では成人に比べてやや高値を示します。その後、徐々に低下し、乳児期には最低になります。その後漸増して思春期までに成人値に達します。
・白血球数(WBC)
成人より多く、好中球、リンパ球の割合は年齢で大きく変化します。日齢1では好中球優位で、生後2週頃~2歳頃はリンパ球優位となり、その後成人と同様に好中球優位になります。
・血小板数(PLT)
新生児期を除き成人と同じ基準範囲(健常な基準個体の検査値を基準値として、基準値の分布が正規分布するときの95%信頼区間)となります。ヘパプラスチンテストは、新生児期には成人に比べ低値を示します(出生時は20%前後、日齢7は30~50%程度)。
[生化学的検査]
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)
新生児期には成人より高値を示します。その後も上昇し、7カ月頃に最高値になった後は漸減し思春期頃に成人値になります。
・アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)
出生直後は成人より低く、その後上昇します。生後数カ月で最高値となって以後、漸減します。
・乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)
新生児期は高値を示します。以後漸減し、思春期頃に成人値になります。
・γ-グルタミルトランスペプチダーゼ(γ-GTP)
出生後高値を示します。その後急減し、5~6カ月頃成人値に達した後、1歳頃に最低値になります。その後漸増します。
・アルカリホスファターゼ(ALP)
骨の成長が盛んな小児期では高値を示します。出生後から4カ月頃まで成人の3~4倍程度に増加し、その後思春期前まで緩やかに減少します。思春期に再び増加し、成人の4~6倍になりますが、その後漸減し、20歳前後で成人値になります。
・コリンエステラーゼ(ChE)
新生児期は成人の70%程度ですが、数週間で成人の約1.3 倍に急増し、1歳以後漸減して成人値になります。
・血清アミラーゼ値(AMY)
出生直後から上昇し、生後2週間前後にいったん低下した後は発育と共に増加します。
・血清総タンパク(TP)
新生児・乳児期は成人より約1.5g/dL、学童期は約0.5g/dL低値を呈しますが、成長と共に増加します。
・血清アルブミン(Alb)
新生児・乳児期や学童期は成人より低値を示しますが、成長と共に増加します。
・尿素窒素(BUN)
1歳前後までは低値で、それ以降は成人と同等になります。
・血清クレアチニン(Cr)
出生直後は母体と同値で、数日後に0.4mg/dL程度になり、腎機能の発達と共に1歳台で0.2mg/dL程度になります。その後、筋肉量の増加に伴って増強し、思春期以降に急上昇します。
・尿酸(UA)
前思春期では年齢差、性差はみられませんが、思春期以降は徐々に上昇し成人値に近づきます。
・クレアチンキナーゼ(CK)
乳児は成人より高値を示し、加齢と共に低下する傾向が見られます。
・血糖値(GLU)
新生児以外は基本的に成人と同じです。
・総コレステロール(TC)
乳児期は低く、その後加齢と共に増加します。
・血清総ビリルビン(T-BIL)
生理的黄疸や母乳性黄疸を示す時期以降は成人値とほぼ同等です。
・血清カリウム(K)
新生児・乳児期は成人よりやや高い傾向が見られます。
・血清リン(P)
新生児・乳児期に最も高値を示し、その後低下し、17歳頃に成人値になります。
・血清カルシウム(Ca)
新生児では成人の約1.1倍ですが、他の年齢では成人と差はありません。

石川氏の話をもとに編集部作成

図2 臨床検査値の成長による推移
推移パターン 主要成分
臨床検査値の成長による推移の画像1 TP、BUN、TG、Cr、UA、コレステロール、Hb、RBC
臨床検査値の成長による推移の画像2 AST、ALT、LDH、CK、P、K
臨床検査値の成長による推移の画像3 Na、Cl、Ca、血糖、遊離脂肪酸
その他 ビリルビン、ALP

戸谷誠之, ほか: 臨床検査 2012; 56: 461-465より改変

小児への服薬指導の工夫

服薬指導は小児患者の年齢ごとに工夫が必要です。乳幼児頃までは保護者に服薬指導を行いますが、薬剤師は患者である子どもに対しても名前で呼びかけるなどコミュニケーションを取ることも大切です。子どもへの配慮は、保護者にも伝わります。保護者には服薬への自信を持たせるようにわかりやすく説明します。実際の服薬時に保護者が緊張すると、

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