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妊婦・授乳婦へ薬剤が与える影響とは?

2018年12月号
妊婦・授乳期の質問にこたえるの画像

多くの添付文書には「妊婦または妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと」、あるいは「治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合にのみ投与すること」と記載されていますが、実際には処方されている薬剤もあり、判断に迷うケースは少なくありません。国立成育医療研究センター妊娠と薬情報センター長の村島温子氏に妊婦・授乳婦に関する質問にこたえていただきました。

第1部 妊婦・授乳婦の薬の基礎知識

はじめに

妊婦や授乳婦から薬剤に関する質問を受けて困ったことのある薬剤師は多いのではないでしょうか。妊婦・授乳婦に対する薬剤の影響はエビデンスが乏しいため、医師でも迷うケースは少なくありません。
第1部では、まず、妊娠期の母親と胎児、授乳期の母親と乳児の身体がどのように変化し、薬剤がどのような影響を与えるかを解説します。妊婦に禁忌の薬剤は授乳婦にも禁忌だと誤解している人がいますが、妊婦と授乳婦で注意すべき薬剤は異なります。
第2部では、患者さんからよく尋ねられる質問を挙げ、エビデンスに基づいた回答をお示しします。精神科系の薬剤や抗がん剤など専門性の高い薬剤については、医師の判断にゆだねることが望ましいため、ここでは取りあげていません。もし患者さんから相談された場合には、かかりつけ医や専門医に相談するように勧めましょう。

妊娠期の母体の変化

妊娠すると母体にはさまざまな変化が生じます。妊娠の時期は週数で表し、その数え方は、月経周期が28日型の女性を基準に計算します(図1)。通常は最終月経開始日から14日目に排卵が起き、そこで受精が成立して妊娠に至ると、最終月経開始日から280日目、すなわち40週0日が分娩予定日となります。実際には周期は一定ではないため、妊娠10週前後の胎児の大きさを超音波断層法で測定して妊娠週数を確定します。

図1 妊娠の各時期と胎児への薬剤の影響
  第1三半期 妊娠初期(~13週) 第2三半期 妊娠中期(14~27週) 第3三半期 妊娠後期(28週~)  
妊娠週数 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43
妊娠月数 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
呼称   胎芽 胎児
薬剤の
影響
all or none 催奇形性 胎児毒性

伊藤真也, 村島温子編. 薬物治療コンサルテーション 妊娠と授乳 改訂2版. 南山堂. 2014 を参考に編集部作成

妊娠10週頃までに胎児のほとんどの臓器が形成されます。多くの人は予定月経が遅れて妊娠に気づきます。妊娠に気づいた頃には臓器の器官形成が盛んに行われている時期で、ちょうどこの頃に悪阻(おそ)が生じますが、大半は11~16週頃には消失します。下腹部の膨らみが目立ち始める16~18週頃には胎動を自覚するようになります。
母体の代謝にも変化が生じます。妊娠中は血漿浸透圧が低下傾向となります。妊娠後期には胎児、胎盤、羊水の水分に加え、循環血漿量の増加、子宮、乳房の増大により、非妊時と比べて約6.5Lもの水分貯留が起こります。
正常妊娠では空腹時の軽度の低血糖と食後の高脂血症、高インスリン血症が特徴です。インスリン抵抗性は増大します。
また、妊娠中は循環血液量の増加により、肝血流量、腎血流量ともに増加します。

妊娠期の薬剤が胎児に与える影響

妊娠中、胎児は胎盤を通して母体から酸素やそのほかの栄養素を吸収します。ほとんどの薬剤は胎盤を通過します(図2)。胎盤の通過に影響を与える因子には、たんぱく結合率、分子量、イオン化の程度、脂溶性の程度などがあります。また、妊娠期は肝臓や腎臓の機能にも変化が生じており、薬剤の胎児への移行にはさまざまな要因が影響します。

図2 妊娠期と授乳期の薬剤の移行
母親の薬剤摂取から児の血中までジゴキシンを例に(児体重5kgとして)

図2 妊娠期と授乳期の薬剤の移行 妊娠期の画像
図2 妊娠期と授乳期の薬剤の移行 授乳期の画像

村島氏の話をもとに編集部作成

胎児の臓器が作られる妊娠初期に問題となるのが催奇形性で、臓器が作られたあとに問題となるのが胎児毒性です。
最終月経から妊娠3週末の時期は、薬剤の影響は「all or none」といわれます。この時期に薬剤の影響を受けた場合、すべての細胞が死滅して着床しないか、完全に修復し、形態的な異常は生じません。
妊娠初期は胎児の中枢神経系、心臓、消化器などの重要な臓器が発生、分化する時期であり、薬剤の影響を最も受けやすく、服薬には注意が必要です。臓器によって損傷の受けやすさに差があります。この時期に注意すべき薬剤のうちメトトレキサートは、メトトレキサート胎芽病などの催奇形性のリスクがあるほか、絨毛組織の増殖を阻害して流産を起こす恐れがあります。ミソプロストールなどプロスタグランジン製剤はメビウス症候群などの催奇形性や、子宮収縮作用があり流産を起こす可能性があるため禁忌となっています。
妊娠中期・後期には、胎児の機能的異常や発育の抑制、子宮内の環境悪化、分娩直前の薬物による新生児薬物離脱症候群などが問題となります。
胎児毒性は子宮内環境、胎児の発育、機能、出生後の発育・発達に悪影響を与える可能性があることをいいます。胎児毒性を示す代表的な薬剤としては、抗炎症薬(NSAIDs)や降圧薬があります。NSAIDsは胎児のプロスタグランジン生成を阻害して、胎児の尿量低下をきたし、羊水過少や動脈管の早期収縮が報告されています。降圧薬のアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬やアンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬(ARB)は胎児の腎機能を障害し、羊水過少や頭蓋骨の異形成、胎児死亡が報告されています。

◆ 薬物動態

薬物のクリアランスは血流量、酵素発現量、たんぱく結合率が関与します。妊娠中の心拍出量は増加し、心拍出量の約25%を占める腎血流量も妊娠3カ月頃には30~50%増加します。血清尿素窒素(BUN)やクレアチニンの血中濃度が妊娠中に低下するのはこのためです。
薬物代謝酵素は成人ではCYP3A4とCYP2C群の発現量が多くなっていますが、妊娠中は、ほとんどの分子種が増加します。たとえばCYP2D6の代表的な基質薬物であるβ遮断薬のメトプロロールの経口クリアランスは妊娠中に2倍程度増加します1)。一方、CYP1A2とCYP2C19の活性は低下することが報告されています。分子種により変化が異なる要因は明らかになっていませんが、妊娠中の血清エストロゲンやプロゲステロンの増加が関係する可能性が示唆されています。

1)Högstedt S, Lindberg B, Peng DR, et al: Clin Pharmacol Ther 37: 688-692. 1985

薬剤が乳児に与える影響

薬剤の乳汁中への移行には、薬剤の分子量、たんぱく結合率、脂溶性、イオン化などの因子が影響を与えます。分子量が大きく、たんぱく結合率が高いほど母乳への移行量が少なくなります。脂溶性の薬剤は、脂質で構成されている細胞膜を通過しやすいため、母乳へ移行しやすくなります。
薬剤の母乳中濃度/母体血漿中濃度の比(M/P比)が大きい薬剤ほど母乳へ移行しやすいとされます。ほとんどの薬剤はM/P比は0〜1,2程度といわれています2)。ただし、M/P比は単に母乳中の薬剤濃度の指標であり、乳児が母乳を介して摂取する薬の総用量を計算すると実際にはきわめて少量であることがほとんどです。つまり、M/P比だけでは乳児の薬剤曝露を誤解して評価してしまう恐れがあります。このため、相対的乳児投与量(RID)が指標として使われます。

RID(%)= 母乳を介して児が摂取する用量(mg/kg/日) 母親の治療量(mg/kg/日) ×100

RIDは乳児の薬剤摂取量(体重当たり)が母体への薬剤投与量(体重当たり)の何%に相当するかを示したものです。たとえば、RIDが100%のときは、乳児が母乳を介して摂取する薬の量が、体重当たりの母親の治療量と同じであるということです。RIDが10%のときは体重当たりの母親の治療量の10%を乳児が摂取することになります。通常、RIDが10%以下であれば安全だとされています。
母親の薬剤摂取が乳児に与える影響は、薬剤の性質だけでなく、乳児の消化能や代謝能など母子がもつさまざまな因子が関連します。クリアランスの低下や代謝機能の未熟さのために乳児に蓄積しやすい薬剤がある一方、代謝されずに排泄される薬剤もあります。早産児や疾患をもつ児では影響を受けやすい可能性があるため、個別の状況を踏まえた判断が必要です。
表1に授乳中の使用には適さないと考えられる薬剤をまとめました。母乳中の薬剤が乳児に与える影響は、薬物動態のみならず、さまざまな因子が関連します。児の…

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